הקדמה: טביעת הרגל הפיזית של החיים

התפתחות של ביצה דשן לתוך אורגניזם נוצר לחלוטין מייצג את אחד התופעות המורכבות והמדויקות ביותר בביולוגיה.במשך עשרות שנים, הנרטיב הדומיננטי של ביולוגיה התפתחותית נכתב בשפת הגנטיקה והביוכימיה, המתמקד ב ⁇ מורפיוגן, גורמי תיחום, וסימן של קסמוכיות, בעוד מסגרת מולקולרית זו היא ללא ספק יסודית, מקבילה וחיונית במידה שווה התפתחה: התפקיד של כוחות פיזיים, לא רק תנועה, אלא מערכת אקולוגית, היא רק תנועה מכנית, אלא מערכת הפעלה.

הנדסת צ'יפס, המבקשת לחדש או להחליף רקמות ואיברים פגומים, הכירה יותר ויותר כי העתקת רמזים פיזיים ילידיים אלה אינה אופציונלית אך חיונית להצלחה. a scaffold כי הוא נוקשה מדי יכול לשבש את הגוון, בעוד ביולוגי עם נוזל לא תקין של פתרונות hear יכול להוביל ליבות סימטריות. Computational מציעה עדשות חזקות באמצעות אשר כדי לחקור את האירועים ה-iologicalיים האלה על ידי LT0.

יסודות הפיתוח של Mechanobiological Foundations

Mechanobiology, המחקר של איך כוחות פיזיים ונכסים מכניים של תאים ורקמות לווסת תפקוד ביולוגי, הוא עכשיו אבן הפינה של ביולוגיה התפתחותית מודרנית.הנוף הישן כי תאים הם שקיות פסיביות של אנזימים הוחלף על ידי תמונה דינמי שבו ציטופל הוא מבנה grity, הגרעין הוא איבר רגיש mechano, ואת mcellatrix הנוסף (MEC) הוא פלטפורמה פעילה.

כוחות מכניים מרכזיים ב-Embryogenesis

במהלך העוברים, רקמות לחוות רפרטואר מגוון של גירויים פיזיים.הבנת הכוחות האלה היא הצעד הראשון לקראת העתקתם בהקשר הנדסי.

  • (FLT:0) צנזורה ודיכוי: הם הכוחות הדומיננטיים ברקמות מורפגניזיות. הרחבה קונורגנט, שבו רקמות צרים ואורך, מונע על ידי התערבות תאים תחת מתח. התכווצויות סינציטיות לייצר כוחות דחוסים כי קפליליים במהלך פיזור ונוירויציה.
  • (FLT:0) Shear Stress:FLT:1 ברגע שהמערכת הלב וכלי הדם מתחילה לתפקד, תאים נוסטליים הציפוי של כלי השיט נחשפים ללחץ נוזלי מזרימת דם.המשגרים המכניים האלה הם הרגולטור הקריטי של עיצוב מחדש פולשני, היווצרות לב, ומניעת ממומים ארטריים.
  • (FLT:0) סטייפנס ואלסטיליות: אנדרל 1 תאים באופן פעיל לחקור את הנוקשות של הסביבה שלהם.נוקשות סטראט הוכח לכוון את הגוון של תאי גזע, עם מזחלות רכות לחקות רקמות המוח מקדם נוירוגנזיס, קשיחות יותר לקדם את הגנינזיס, ומאפיות קשיחות לקידום אוסטנגנזיה במהלך התפתחות, דינמי בשינויים בהנדסת גבול CM ומופעי הגירה.

מכונות מכניות של התא

תרגום של כוחות פיזיים לסימנים ביוכימיים מתרחש באמצעות מערך מתוחכם של מכנזינים.ראשי בין אלה הם ה-FLT:0integrinsFLT:1, אשר המקשר פיזית את ECM ל-Ccytoskton ב- kostionsss.חילו של Integrins מפעילה קדמיות של אירועים, כולל הפעלת חלבונים ריכוזיים והתאמה (Kir) של חלבונים.

במקביל, ה- 0 (א) ;0)YAP/TAZOVAFIRLT:1 , מסלול אות הופיע כמרכז מרכזי עבור mechanotransduction.בתאים הכלולים על תת-שכבות נוקשה, YAP/TAZ עוברים לגרעין כדי לקדם את התפוצה והעכבות באופן ישיר את ההיקף של ה- IFulating באופן ישיר, כמו IFogiceration, כלומר, על מנת להחליף את ה-iFogately, כמו גם את ה-iFulating, כלומר, על ידי LT2, על פני ההרחבה הנוכחית, על מנת ל-iFulating, כמו גם את ה-iFulating, על ידי ®.

אסטרטגיות למודל Morphomechanics

סימול הממשק בין מכניקה ופיתוח דורש ערכת כלים מגוונת של שיטות חישוביות.אין מודל יחיד יכול ללכוד את כל קשת המאזניים, ממשלוח כוח מולקולרי ועד לעיוות ארגוני שלם.בחירת הגישה הנכונה תלויה בשאלה הספציפית, היקף העניין וכוח החישובי הזמין.

שיטות פיתוח וטכניקת היסודות של פינט (FEM)

FEM היא השיטה הנפוצה ביותר עבור הדמיה של ההתנהגות המכנית של רקמות ברמה הרצף.הרקמות מטופלות כחומר מתמשך המוגדר על ידי תכונותיה החוקתיות, כגון המודולולוציות של יאנג, היחס של פומפסון, והיפוך.FEM מסלק את הגיאומטריה לתוך מריד של אלמנטים סופיים, ואת המשוואות השולטות של מכניקה מוצקה או לפתור הם לעתים קרובות על פני זה.

בהקשר של התפתחות, FEM כבר הוחל מודל של ההתגלמות של המוח הממלוא:0DrosophilaphilaFLT:1 mesoderm, התקפלות של המוח הממאלי, והיציבות המכנית של הרקמה העצבית מתקדמת FEM המודרנית, כגון FLT:2Fillos 3LT3, 3BioFalrated:5Fural, מתוחכמת עבור מודלים מכניים במיוחד עבור מגנטיים (N)

גישות דיסקטר: מודל של מעבדים מבוססי סוכנים ותאים

בעוד FEM הוא מצוין עבור תכונות רקמות גדולות, זה נאבק ללכוד את ההתנהגות של תאים בודדים.מודלים מבוסס הסוכן (ABMs) ואת מודל ה- CPM) מצטיין בהקשר זה.

  • (FLT:0) מודלים המבוססים על סמך אנט (ABMsss): 1 ב-ABM, תאים בודדים מיוצגים כ"אנטים" אוטונומיים הנשלטים על ידי קבוצה של כללים אלה, הכללים האלה מכתיבים כיצד תאי תאים, נודדים, מבודדים, או מתים בתגובה לסביבה המקומית שלה, כולל כוחות מכניים מתאים שכנים או מ-ECMMs הם חזקים עבור חקרומטמים, כגון צורות של סרטן מבוכות או ⁇ , כמו לעתים קרובות, כמו ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (FLT:0Cellular Potts Model (CPM): ההרחבה 1:1 The CPM, המבוססת על אלגוריתם מטרופוליס, מייצגת תאים כתחומים של אתרי צמיגים.המודל מצמצם את ההמילטון הכולל תנאים לנפח תאים, סימולציה פני השטח ותגובה לתחומים חיצוניים.

Multiphysics ו Chemo-Mechanical Coupling

התפתחות היא בעיה רב-פיזיקה.כוחות מכניים אינם פועלים בבידוד; הם מתמזגים עמוק עם אותות כימיים, פעילות חשמלית וזרימת נוזל.דמיית חיזוי באמת חייבת ללכוד אינטראקציות אלה.

בהתחשב בתהליך של ההרחבה:0 angiogenesissFLT:1 , היווצרות של כלי דם חדשים. תאים אנדומיליים להגיב גורם צמיחה רבת-קרקעי (VEGF) ⁇ s (כימיקלים), לחץ תאי מזרימת דם חדשה (שפעת), ואת הנוקשות של המריצה המקיפה (id) סימולציה גבוהה של אנגיקאי דורש משוואה מורכבת של כוח הפיכה, אך היתוך בלתי-מחץ עבור היווצרות של כמה הפיכה, אך הפיכה בלתי-מחץ של מערכת הפיכה, אך הפיכה בלתי-מחץ בלתי-מסוגלטיבית של הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה של הפיכה של הפיכה בלתי-מחץ של הפיכה בלתי-מחץ של הפיכה בלתי-מסוגלטיבי של הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה בלתי-מסוגלקטמטילטיבי של הפיכה בלתי-מסוגלטיבי של הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה, אך הפיכה בלתי-מסוגלטיבי של הפיכה בלתי-מסוגלטיבי של הפיכה בלתי-מ

יישומים ב-Tissue Engineering and Regenerative Medicine

המטרה הסופית של מחקר זה היא לבנות רקמות פונקציונליות להשתלת. ⁇ s עוברים במהירות מחקירה אקדמית טהורה ליישום מעשי בעיצוב ואופטימיזציה של רקמות מהונדסות.

הנדסה פונקציונלית Musculoskeletal Tissues

עצמות וטרחוס הם מועמדים ראשוניים לסימולציה מכנית כי תפקודם של הילידים הוא עומס.

  • (FLT:0)Cartilage Tissue Engineering:FLT:1 , Articular cartilage חסר יכולת ריפוי פנימית חזקה.תחליפי נגרמה מהנדס חייב להיות השלמות המכנית לעמוד בעומסים משותפים. Simulations באמצעות FEM משמשים לתכנון ולוגים קשיחים החלים דחיסה דינמית מודלים chondrocyteed-seeds.
  • (FLT:0)Bone Tissue Engineering:FLT:1 מכני לטעון הוא אות אנבוליים רב עוצמה עבור העצם. Simulations של mechanoregulation מציע כי רמות ספציפיות של זנים וזרימה נוזל להניע תאי גזע mesenmal למטה osteogenic, chondrogenic, או fibrous נוקשות. זה "mechano-regulation" כבר משולב מודלים חישוביים כדי עיצובים באופן אוטומטי כי ניתן לשפר את הפונקציונליות של פיזיולוגית, כדי לפתח ⁇ .

עיצוב וביולוגי

ה"החלל" של מבנה רקמה עבה תלת-ממדית הוא חוסר רשת vascular פונקציונלי.ללא כלי דם, חמצן וחומרים מזינים לא יכולים לטבול יותר מ -100-200 מיקרונים, המוביל לליבה ערפילית.ביופרקטורים נועדו להתגבר על זה על ידי מינוף של תרבות באמצעות הנפיחות.

(FLT:0 ;FLT:1) ,Computational Fluid Dynamics (CFD)uaFLT:2 ⁇ 3 הוא כלי הסימולציה העיקרי עבור עיצוב ביולוגי.מודלים CFD לחזות את השדה המהיר, התפלגות מתח פאניקה, והובלת חמצן בתוך הסימולציות ה ⁇ sual מאפשר למהנדס לזהות "שטחי מוות" של זרימה נמוכה ועיצוב מחדש של מינרלים או מינרלים או כדי להבטיח רמת היתוך מדויקת יותר, באופן ספציפי, כדי לשפר את הסימולציות מכניות, באופן ספציפי, באופן ספציפי, באופן ספציפי, כדי לשפר את הסימולציות מכניות, באופן ספציפי, באופן ספציפי, כדי לשפר את הסימולציות מכניות, כדי לשפר את הסימולציות, באופן ספציפי, כדי לשפר את הסימולציות מכניות, באופן ספציפי, באופן משמעותי, באופן ספציפי, כדי לשפר את הסימולציות של תאים מכני.

« « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « « «

למרות התקדמות משמעותית, יש להתגבר על כמה מכשולים גדולים כדי להעביר את כלי הסימולציה האלה ממעבדת המחקר לפרקטיקה קלינית ותעשייתית שגרתית.

  • (FLT:0)Parameterization and אימות: FIRLT:1 סימולציה הוא רק טוב כמו הנתונים להאכיל אותו. Obtaining מדויק תכונות חומריות (למשל, של יאנג, כושר, הסתברות) עבור רקמות עובריות קשה מאוד בשל גודל קטן שלהם, שבריריות, וטבע דינמי.
  • (FLT:0) שילוב של Multi-Scale:FearLT:1 כפי שהוזכר קודם לכן, גישור הפער בין אירועים מולקולריים לבין עיוות ברמת רקמות הוא אתגר חישובי עמוק.מודל המדמיה כל מולקולה וכל תא באורגן מתפתח ידרוש מחשוב אקסטאלי.מודלים רבים בקנה מידה יעיל להשתמש "הומוגיזציה" או "מאגרה" כדי להעביר מידע בין כל חומר בקנה מידה.
  • (FLT:0) וריאציות ביולוגיות ו-Heterogeneity:FLT ( 1:1 רקמות ביולוגיות אינן חומרי הומוגניות, איזוטרופיות.הם מורכבים, heterogeneous, ו anisotropic. A scaffold יהיה שינויים בגודל pore ונוקשות תאים יהיה שונה במצבם ורגישותם.
  • (ב) [ה]התמדה: [ה] [ה] [ה]] אין כיום מחסור בפרוטוקולים סטנדרטיים לבניית ודיווח על סימולציות ביו-מכניות.קבוצות מחקר שונות משתמשות בתוכנה שונה, בתנאים שונים, בדגמים חומריים שונים, ומודלים חומריים שונים.זה הופך את זה לקשה לשחזר תוצאות ולהשוואת הממצאים.

כיוונים עתידיים: תאומים דיגיטליים ואינטליגנציה מלאכותית

העתיד של סימולציה בהנדסת רקמות הוא בהתאמה אישית, שילוב ואוטומציה.

הרעיון של מערכת גופנית (0Digital TwinFancy:1) הוא צובר מתחים. תאום דיגיטלי הוא העתק וירטואלי של מערכת פיזית כי הוא מעודכנת ללא הרף עם נתונים בזמן אמת. בהנדסת רקמות, תאום דיגיטלי של ביולוגי או אפילו שתל ספציפי לחולה יאפשר ניטור ובקרה בזמן אמת.אם חיישנים לזהות כי מבנה מתפתח הוא חווה יותר מדי, לחץ דיגיטלי של סגסוגת יכול להתאים באופן אוטומטי את הפרדיגמה של ייצור זה יכול להיות סגור כדי לשפר את הפרדיגמה.

(FLT:0) אינטליגנציה מלאכותית (AI) ו- Machine Learning (MLIRLT) 1:1 הם מוכנים לחולל מהפכה בתחום, לא על ידי החלפת מודלים המבוססים על פיסיקה, אלא על ידי הגדלתם.

  • (FLT:0)Parameter אסטימומנט: FLT:1 (מחדש מודל ML על תוצאות אלפי סימולציות FEM יכול ליצור "מודל חקירה" שיכול לחזות את התוצאה של ניסוי חדש במילות שנייה.זה מאפשר אופטימיזציה מהירה של עיצוב הפיגום או פרמטרים ביולוגיים ללא הפעלת סימולציות בקנה מידה יקר בכל פעם.
  • (FLT:0) ניתוח תמונה לסימולציה: אלגוריתמים של AIRE יכולים באופן אוטומטי לפרט תמונות מיקרוסקופיות כדי ליצור במדויק 3D גיאוגרפית עבור סימולציות.זה מגשר הפער בין התבוננות ניסיונית לבין מודלים חישוביים, ומאפשר לנו לבנות מודלים ישירות מבני רקמות אמיתיים.
  • (FLT:0) גילוי חוקים: ML 1 ML ניתן להשתמש כדי לגלות את המשוואות השולטות של התנהגות רקמות ישירות מהנתונים הניסויים, מעבר למודלים חומרים מוגדרים מראש (כמו ניאו-Hookean) ולכידת הקרה האמיתית והמורכבת של חומר חי.

מסקנה

הסימולציה של כוחות מכניים בהתפתחות העוברית עברה ממשמעת נישה לעמוד מרכזי של הנדסת רקמות. על ידי אימוץ האופי הפיזי של תאים ורקמות, אנו יכולים לנוע מעבר לחליפים מבניים פשוטים ולהתחיל מהנדס באמת פונקציונלי, טיפולים רגנרטיביים.שילוב של טכניקות חישוביות מתוחכמות, מניתוח של רקמת יסוד סופי למודל מבוסס סוכן, מספק מעבדה וירטואלית שבה אנו יכולים בבטחה ולחקור באופן שיטתי את הכללים המכאניים של החיים בעוד שעדיין יציבים, עומד על מודלים, והופכים לחיזויים, עומדים בפני מודלים חישוביים, ומשתנים, והופכים את ההתפתחותיים, והופכים את ההתפתחותיים, והופכים לחיזוייים של תהליכים משמעותיים, עומדים בפנינו, והופכים לחיזויים, עומדים על בסיס קבוע, על בסיס אינטגרטיביים, והופכים לחיזוי, והופכים לתהליכי, על בסיס קבוע, על בסיס קבוע, והופכים את ההתפתחות של תהליכים מתקדמים, עומדים על בסיס קבוע, והופכים לחיזוי, והופכים לתהליכי, על בסיס קבוע, על בסיס קבוע, עומדים בפני מודלים חישוביים, על בסיס קבוע, כדי לחיזוי, כדי לחיזוי, על בסיס קבוע, כדי לתהליכי, כדי לחיקוי, על בסיס קבוע, על בסיס קבוע, כדי לתהליכי, כדי לתהליכי