שילוב האנסים והשליטה לשחרר

המורכבות של מחלות רבות - מסרטן מגרורתי לזיהומים רב-תרופות - דורש שינוי מטיפולים חד-גנטיים בשילוב טיפולים.על ידי שילוב של מסלולים ביולוגיים מרובים בו-זמנית, טיפולים משולבים יכולים להתגבר על התנגדות, להפחית את המינונים הדרושים ולשפר את תוצאות המטופל.עם זאת, התרגום הקליני של משטרים אלה הוא לעתים קרובות חסום על ידי תרופות לא-רפוטיות לא-תואמים, זמינות ביולוגית ירודה, ותוספים רעילים מופיעים תופעות לוואי.

שחרור מבוקר אינו מושג חדש – טבליות לטווח ארוך בשימוש כבר עשרות שנים – אבל הדרישות של טיפול בשילוב דורשות תחכום גדול יותר.פלטפורמות מודרניות צריכות לשלב פונקציונליות מרובות: ביו-זמינות, טעינה מרובה תרופות, גירויים-תגובה, יכולת הדמיה, ויכולת לכוון רקמות ספציפיות או תאים.

הבנת פלטפורמות שחרור

בבסיסם, פלטפורמות שחרור מבוקרות הן מערכות המספקות סוכנים טיפוליים באופן צפוי, לעתים קרובות ממושך.בניגוד לצורות המינון המקובלות המשחררות את כל מנה התרופה באופן מיידי (הההתוצאה להתפרצות בעקבות ירידה מהירה בריכוז פלזמה), מערכות שחרור מבוקרות שומרות על רמות התרופות בתוך החלון הטיפולי לתקופות מורחבות.זה לא רק משפר את תאימות המטופל על ידי צמצום תדירות מינון, אלא גם מורידות את הסיכון של פסגות רעילות ותת תת-ה.

בהקשר של טיפולים שילוביים, האתגר מכפיל.כל תרופה עשויה להיות פרופיל שחרור אופטימלי אחר, פירוד ויציבות. פלטפורמה מוצלחת חייבת להתאים את ההבדלים הללו תוך הבטחת כי הן (או כולן) משוחררות בזמן הנכון ובמקום.

  • (ב) [15] ,9) , ⁇ (ב) , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • (ב) ,0) נשלט על ידי הפחתת השליטה: FLT:1 חומר המוביל (למשל, פולימר ביו-דיד) עף לאורך זמן, שחרור התרופות המוטבעות יכול להיות שחיקה על פני השטח או שחיקה גדולה.
  • (FLT:0) שליטה מבוקרת: FLT:1 Theנשא swellswells כאשר נחשפים לסביבה מסוימת (למשל pH נמוך בגידול), פתח pores המאפשר שחרור סמים.
  • (FLT:0 stimuli-responsive: ההרחבה של ההרחבה:1) מופעלת על ידי חיצוני (אור, שדה מגנטי, אולטרסאונד) או פנימי (pH, אנזימים, פוטנציאל חמצון אדום, גירוי טמפרטורה) זה שימושי במיוחד עבור אתרי מחלות מיקוד.

מנגנונים אלה יכולים להשתלב בתוך פלטפורמה אחת כדי להשיג שחרור סינטי או מסונכרן של תרופות שונות - למשל, שחרור מהיר של סוכן רגיש ואחריו שחרור מתמשך של צ'אמאפילוטי.

עקרונות עיצוב עבור Multi-Functional Platforms

יצירת פלטפורמה שיכולה לשאת, להגן ולשחרר מספר תרופות באופן מבוקר דורש תהליך עיצוב קפדני.העקרונות הבאים הם קריטיים:

זמינות ובטיחות

כל מרכיבי מערכת המשלוח חייבים להיות לא רעילים, לא-חוסנוגניים, או ביו-דגרד או בקלות להיפטר מהגוף.חומרים צריכים להיבחר על בסיס פרופיל הבטיחות שלהם בבני אדם, באופן אידיאלי עם אישור FDA קודם עבור אינדיקציות אחרות. לדוגמה, חומצה פולי(lactic-co-co-glycolic acid) ו- chitosan משמשים נרחב כי הם מידרדרים לא מזיק על ידי מוצרים.

Multi-Drug Loading and Release Kinetics

הפלטפורמה חייבת להיות מסוגלת לבודד שני סוכנים טיפוליים או יותר עם תכונות פיזיקליאוכיות שונות - תרופות הידרופוביות הידרופוביות, מולקולות קטנות וביוטכנולוגיה - מבלי להתפשר על יציבותם.זה דורש לעתים קרובות שימוש במספר תאים (למשל, יחסי ליבה-שלמה) או חומרים היברידיים (למשל, מטבולית עם חלקיקים אורגניים של חלקיקים), אשר ניתן להשיג באופן עצמאי את רמת הדחיסות של תרופות, או חומרים היברידיים שונים של חומר קינזיס, או חומרים היברידיים שונים, אשר יכול להיות שונה של חומר נפץ, או חומרים היברידי (למשל, או חומרים היברידית, או חומרים היברידית, או חומרים היברידית (למשל, עם חלקיקים).

⁇ -Responsiveness

כדי למקסם את יעילות הטיפולית ולצמצם את ההשפעות של ה-target, הפלטפורמה צריכה לשחרר את המטען שלה מעדיפים באופן מועדף באתר המחלה. הרבה סרטן ורקמות דלקתיות להציג מיקרו-סביבה חומצית, רמות גבוהות של אנזימים מסוימים (למשל, matrix מתכתloproteins), או פוטנציאל חמצון גבוה יותר.

עקבו אחרי cell Uptake

מיקוד עוברי באמצעות ההכנות משופרת ושימור (EPR) אפקט יכול לצבור חלקיקים ברקמות גידול, אבל מיקוד פעיל עם ligands (אנטיbodies, peptides, aptamers) אשר נקשר קולטנים מבוטעים יתר על המידה על תאים נגועים במחלה משפר עוד יותר את הספציפיות ואת הפנימיזציה התאית.ה יש גם נועד לברוח מסופים ולהשחרר את שלו לתוך המטען לתוך המטרה המטענים אם הוא טיפולית אם הוא מטרה.

יציבות ו Scalability

הפלטפורמה חייבת להישאר יציבה במהלך אחסון, תחבורה, ולאחר הממשל. Lyophilization (freeze-drying) משמש לעתים קרובות להאריך את חיי המדף, אבל זה לא חייב לשנות את תכונות השחרור. Scalability הוא חשוב באותה מידה - שיטות הסינתזה בקנה מידה בקנה מידה בקנה מידה מקיפים כי להסתמך על תהליכים מרובים או פותרים רעילים עשויים להיות לא קיימא מבחינה כלכלית לייצור קליני פשוט, , חסכוני, ייצור יעיל, שיטות ייצור הם שיטות מועדפות מועדפות.

חומרים המשמשים לפיתוח פלטפורמה

הבחירה של החומר היא כנראה ההחלטה המרבית בעיצוב פלטפורמה. שיעורים חומריים שונים מציעים יתרונות נפרדים:

פולימרים

(ב) ,(D) , פודמרים הם עמוד השדרה של מערכות שחרור מבוקרות רבות.(FLT:0 PLGAarticle hydropLT:1) הוא אולי המלומדות ביותר; הוא בעל אישור FDA, מכווץ בחומצות לקטול וגליקוליות (אשר מטבולית) מאפשר כוונון של חומרים כימיים (FLT2: TLT2N) ל-F: 3, 000) תכונות פולי-Ficials (מדבקות) ו-Fligicial) עם חומרים פוליגרפיים (מסוגיות (Fligicial) ו-D) אשר לעיתים קרובות, כולל תכונות פולי-Dicials).

ליפטים

(FLT:0)LiposomesFLT:1 הם vesicles spherical המורכב של bilayers לימפוזה כי יכול לבודד הן תרופות הידרופילליות (בבסיס queous) ו תרופות לימפופיליות (עם bilayer) ההרכב שלהם יכול להיות מותאם כדי להשיג רגישות pH, רגישות, או ארוך (למשל, כימותרפיה).

חלקיקים אורגניים

(החומרים) של NLT:0 (Meso ⁇ silica nanoparticles (MSNs) חלקיקים:1 תכונה שטח פני השטח גבוה, גודל טונהפול, ואת היכולת לתפקוד הן משטחים פנימיים והן חיצוניים.הם מצוינים עבור עומס תרופות יחד, ניתן לכווץ עם מחסנים מגנטיים (למשל, פולימרים, פולימרים, חלקיקים, או חלקיקים אורגניים) כדי לאפשר מחסנים חשמליים (DValphicial) ל-pams) ל-Dams) ל-DValphipolpherphipolgicialggggggggggggggggggggggg.

חומרים היברידיים ו- Composite

פלטפורמות מתקדמות רבות משלבות חומרים מרובים כדי להתגבר על המגבלות של כל מרכיב יחיד.לדוגמה, nanoparticle היברידי פולימר-ליידי עשוי להיות פגזים ליפיד (עבור ביו-אופטימיות ו- ccuptake) וגרעין פולימרני (לטעינה גבוהה סמים ושחרור מבוקר) היברידית אורגנית גבוהה (למשל, MSN-polymeral congates) משלב את הפונקציונליות נוקשה ותפקוד של תרכובות של חומרים אולטרה-מפרקטיים עם חומרים נוגדי חמצון שונים של תרופות אולטרה-גנטיות (גנטיות) עם מגוון רחב של תרופות נוגדות ביולוגית (גנטיות) עם חומרים נוגדי חמצון) עם חומרים נוגדי חמצון (גנטיות של תרופות נוגדות של תרופות נוגדות של תרופות נוגדות (גנטיות (גנטיות) וגמישות רחבות (גנטיות) עם חומרים נוגדי חמצון) עם מגוון רחבות של תרופות נוגדות של תרופות נוגדות של תרופות נוגדות של תאים) עם חומרים נוגדי חמצון) עם חומרים נוגדי חמצון) עם מגוון רחבות של תרופות נוגדות (גנטיות של תרופות נוגדות (גנטיות גבוהה של תרופות נוגדות (גנטיות (גנטיות (גנטיות (גנטיות) וגמישות גבוהה של תרופות נוגדות גבוהה של תרופות נוגדות) יכול להכיל חומרים נוגדי חמצון

תגיות: שילוב האנסים

הגמישות של פלטפורמות שחרור מבוקרות רב תפקודיות הובילה לחקור על פני מגוון רחב של מחלות.הדוגמאות הבאות ממחישות את הפוטנציאל שלהן:

טיפול בסרטן

סרטן הוא היישום הראשוני. Tumors הם לשמצה heterogeneous, ו טיפול חד-מנועי לעתים קרובות מוביל להתנגדות באמצעות הפעלה של מסלולים חלופיים.פלטפורמות יכול co-deliver cheapeutic סמים (למשל, pacliase doase ו doxubicin), סוכנים אנטי-אנגיוגניים, מולקולות immunosulatory, או חומצות גרעין (למשל, אופטימיזציה של סרטן) עם שבבים (דלקת ריאות) עם סטרואידים-דלקתיים) עם סטרואידים-דלקתיים (דלקתיים) עם סטרואידים-דלקתיים) עם סטרואידים-דלקתיים (דלקתיים) עם סטרואידים).

יתר על כן, פלטפורמות שילוב יכולות לאפשר chemo- אימונותרפיה.שחרור מבוקר של סוכן צ'מהפילוטי (אשר גורם למוות תא אימונוגני) יחד עם מעכב מחסום חיסוני (למשל, נגד PD-L1 peptide) יכול להוביל את המערכת החיסונית לתקוף תאים תוך מניעת פיגור חיסוני. מחקרים מוקדמים הראו עלייה משמעותית וזיכרון החיסון.

מחלות זיהומיות

זיהומים עמידים לתרופות (MDR) דורשים טיפול אנטיביוטיקה בשילוב, אך הממשל הקונבנציונלי לעתים קרובות מביא חדירה לסמים ירודה לתוך biofilms ופלטפורמות רעילות גבוהה.פלטפורמות שחרור מבוקרות יכולות לספק אנטיביוטיקה מרובות (למשל, בטא-lactam ו מעכבי בטא-לאז) ישירות לאתר הזיהום, עם רכיב אחד מנפח את מטבוליטים הביו-סרטמטיים והשני הורג את החיידקים לטיפול תרופתי (Lrezzaaleaseal) לטיפול תרופתי (retraative) לטיפול תרופתי (דלקתי HIV (retraidance) באופן דרמטי) של HIV.

תנאים כרוניים

במחלות מטבוליות כגון סוכרת, טיפול בשילוב עשוי לכלול שיתוף של אינסולין עם glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists כדי להשיג שליטה גליקולמית טובה יותר תוך צמצום הסיכון hypoglycemia. A גלוקוז-responsive פלטפורמה המשחררת את שני סוכני ביחס לרמות גלוקוז בדם הוא מושג מבטיח. עבור מחלות לב וכלי דם, פלטפורמות שחרור מבוקר יכול לשתף פעולה נגד סוכן אנטי-טראומה ומניעה חריפה נגד ניאוגנית חריפה.

כיוונים עתידיים ואתגרים

למרות ההבטחה העצומה, יש להתגבר על כמה מחסומים לפני פלטפורמות שחרור מבוקרות רב תפקודית הופכות לשגרה בפרקטיקה קלינית.

סקלאלה וייצור

רבים מהעיצובים המתוחכמים שפותחו במעבדה אקדמית מסתמכים על תהליכים סינתזה רב-שלביים שקשה להגיע לרמה תחת תנאי ייצור טובים (GMP). Reproducibility of size, טעינה לסמים ושחרור פרופילים על פני אצילות הוא מכשול משמעותי.שיטות סטנדרטיות בתעשייה כגון ריסוס, מיקרו-השפעה, וזרימה מותאמת, אך המורכבות של דרישות מרובות תרופות בפלטפורמות בקרה נוספות.

המונחים: path

סוכנויות רגולטוריות (FDA, EMA) הקימו מסגרות עבור nanomedicines חד-מנועי, אבל שילוב מוצרים (תרופה-דרון, סמים או סמים-ביולוגיות) פנים מול נתיבי אישור מורכבים יותר.כל רכיב חייב להפגין בטיחות ויעילות, ואת הפלטפורמה כולה חייב להראות יתרון על השילוב החופשי.

בטיחות לטווח ארוך וזמינות

בעוד חומרים רבים של ספקים נחשבים בטוח, הצטברות לטווח ארוך שלהם, במיוחד עבור חלקיקים לא-biodegradable inorganic nanoparticles, נשאר דאגה. מחקרים רעילות Chronic במודלים של בעלי חיים רלוונטיים הם מוגבלים. Immunogenicity הוא עוד דאגה -PEG, לעתים קרובות משמש כדי להתחמק ממערכת החיסון, יכול לגרום עצמו נוגדנים אנטי-PEG לאחר ניהול חוזר, המוביל לנקות ציפוי אלטרנטיבי.

בVivo Complexity ו Tumor Heterogeneity

אפילו הפלטפורמה האלגנטית ביותר יכולה להתנהג באופן בלתי צפוי בסביבה vivo. היווצרות חלבונים, זרימת דם משתנה, והבדלים בשקעי גידול (אפקט של EPR אינו אוניברסלי) יכול להפחית את יעילות המיקוד.יתר על כן, גידולים אינם סטטיים; הם מתפתחים תחת טיפול, עלולים לאבד את קולטנים כי הפלטפורמה הסתגלות יכול לשנות את התנהגותם בהתבסס על משוב (למשל, קצב מיקוד גבוה יותר) אבל גם בכיוון של ריכוז גבוה יותר).

רפואה אישית ועיצוב שילוב

השילוב האופטימלי של סמים ופרופילי השחרור שלהם ישתנה מחולה על בסיס פרופילים גנטיים, פרוטומטיים ומטבוליים.חיזוי השילוב הטוב ביותר הוא אתגר רגיש נתונים שעשוי לדרוש שילוב של בדיקות באמצעות חישוב גבוה, מודלים חישוביים, ו ניטור בזמן אמת של המטופל. בעתיד, פלטפורמות עשוי להיות מתוכנן על ידי שימוש במרכיבים מודולריים (למשל, self- self-uplinglingide-in-in-uplinging עם בלוקים מהירים).

מסקנה

פלטפורמות שחרור מבוקרות רב תפקודיות מייצגות שינוי פרדיגמטי באופן שבו אנו מספקים טיפולים שילוביים.על ידי שילוב תרופות מרובות עם קינטיקה נפרדת, יכולות מיקוד, והתנהגויות מגיבות גירויים, פלטפורמות אלה יכולות להתמודד עם המגבלות הבסיסיות של טיפול קוקטייל קונבנציונלי.התקדמות בחומרים מדעיים - מפולימרים ביולוגיים עמידים יותר nanoparticles - יש חוקרים מצוידים עם כלי מתועדים אי פעם לתכנון פתרונות אלגנטיים, אך הם דורשים אתגרים מורכבים יותר של סרטן, כמו גם יותר, כמו אתגרים ביולוגיים מאתגרים יותר, כמו גם יותר, כמו אתגרים מתקדמים יותר, כמו גם יותר, כמו גם יותר, כמו גם יותר, כמו גם אתגרים סביבתיים, כמו גם יותר, כמו אתגרים מורכבים יותר, כמו אתגרים מאתגר יותר, כמו אתגרים מתקדמים יותר, יעיל יותר, כמו גם יותר, יעיל יותר, יעיל יותר, יעיל יותר, כמו גם בעיות מתמטיים יותר, יעיל יותר, יעיל יותר, כמו גם יותר, יעיל יותר, יעיל יותר, יעיל יותר, כמו גם יותר, יעיל יותר, כמו גם יותר, כמו גם יותר, כמו גם יותר, יעיל יותר, כמו גם בעיות ניהוליים, כמו גם בעיות מתמטיים יותר, כגון אתגרים ביולוגיים, יעיל יותר, יעיל יותר, כמו גם יותר, כמו גם יותר, יעיל יותר, כמו גם בעיות ניהוליים

(ב) ויקרא י"ד:

  • (ב) חומרים טבעיים (FLT:0) מבקרים בחומרים: "טיפול בשילוב מבוסס חלקיקים לסרטן"
  • (FLT:0)PubMed: "פלטפורמות פולימרניות לשחרור מבוקר של טיפול בסרטן בשילוב"(ראה פרק 1)
  • (FLT:0) FDA פיתוח וסקירה - ניסיון שילוב מוצרים חדשים