עתידם של גניבת תאים אישיים וחילוניים באמצעות תאים מותחים של מטופלים

שדה הניתוחים הvascular הוא על סף שינוי טרנספורמטיבי, מונע על ידי פריצות דרך ברפואה רגנרטיבית והנדסת רקמות.במשך עשרות שנים, חולים הדורשים graphcular fts - בין אם עבור עורקים כלילית עקפים, בעוד שמחלת עורקים היקפיים מספיקים, או hemodialysis גישה - נשענים על כלי רכב חשמליים (הארים מקבוצה אחרת של הגוף) או חומרים ממושכים באופן דרמטי (לא-מרפאים) או חומרים אלה, כגון חומרים אלה, או חומרים רגישים).

מה הם מותאמים אישית וחילונית?

(החומרים הפולשים) הם כלי דם מוזנים שנבנו באופן מותאם אישית מתאים של המטופל, אך בניגוד ל-Shelf סינתטי, מבנים חיים אלה נועדו לחקות את המבנה, ביומכניקה, ותפקוד ביולוגי של עורקים ורידיים ספציפיים (כולל תאים חשמליים) ייחודיים, אשר אינם מספקים תאים פנימיים ותאים פנימיים (מתאים מותאמים אישית) אשר אינם כוללים תאים פנימיים ותאים ספציפיים (מתאים) אשר אינם כוללים תאים פנימיים).

הרעיון של שימוש בתאי המטופל אינו חדש - הנדסה רקמות מפוכחת הוחל על העור, העחוס, ושלפוחית השתן.עם זאת, הנדסה כלי דם פונקציונלי מציג אתגרים ייחודיים: זה חייב לעמוד בלחץ אמנותי, לעמוד בפני thrombosis, וקיים תפקוד אנדוטיאלי תחת זרימה.עבודה מוקדמת בשנות ה-90 על ידי חוקרים כגון ד"ר רוברט לנג וד"ר ו-Joseac Vac, הוא רק התקדמות ביולוגית, אך ורק בעשור האחרון, הוא הביא את ההתפתחות הביולוגית.

למה תאים חולים-Derived?

השימוש בתאים אוטוביוגרפיים – אלה הנגזרים מאותו אדם שיקבל את ה-graft – מזכה כמה יתרונות בסיסיים על פני כלוגניים (הדרדרים) או חלופות סינתטיות:

(FLT:0) אלימינציה של דחיית החיסון: ⁇ FLT 1:1 כי התאים לשאת את המורכב הגדול של המטופל עצמו של עצמו של תסמנים שלו (MHC) סמנים, אין סיכון לדחייה חריפה או כרונית.זה מדביק את הצורך בתרופות נוגדות חיסוניות לאורך החיים, אשר לשאת תופעות לוואי חמורות כולל זיהום ומחוסר ממאירות.
(FLT:0) אינטגרציה ביולוגית חסרת דם:FLT:1 תאים endothelialיים של המטופל מייצרים באופן טבעי גורמים אנטי-תרמיים כגון תחמוצת חנקן ופרוסטצ'קלין, הפחתת הסיכון להיווצרות קרישה.המטריקס הנוסף של ft, משוחזר על ידי התאים של המטופל עצמו, מקדם שטף של כלי שיט מארחים (NIRL) ופרימולה בריאה.
(FLT:0)Growth ו- Reמודלing יכולת: ההרחבה 1 (ראה: ⁇ ) אולי היתרון המרגש ביותר עבור מטופלים pediatric הוא כי גרגרים חיים יכולים לגדול ולהתאים את הילד בוגר, צמצום הצורך בניתוחים מרובים.זה בלתי אפשרי עם עגלות סינתטיות או decella.
(FLT:0)Imroved Long-Term Patency:BuildFLT:1) נתונים קליניים מוקדמים מצביעים על כך שכלים מהונדסים אוטוביוגרפיים עשויים להוציא מטענים סינתטיים ביישומים קטנים (פחות מ-6 מ"מ), שם grafts סינתטיים נוטים לשמצה להפחתת.

היתרונות האלה הם נהיגה מחקר אינטנסיבי והשקעה לתוך שיטות ייצור חסכוני עבור grafts פולשנית אישית.

טכנולוגיות וגישות

כמה אסטרטגיות משלימים הם לרדוף כדי ליצור graftsvascular vascular, כל אחד עם כוחות משלו ומגבלות נוכחיות.ה בולטת ביותר כוללים הנדסה של גיליון תאים, פיגומים פולימרים ביו-דידידיים, ממאים decellized, ו 3D bioprinting.

תאים Sheet Engineering ו- Scaffold-based Methods

אחת הגישות המוקדמות והחמורות ביותר פותחה על ידי ד"ר ניקולא ל'הירוקס ועמיתיו, שגדלו על ידי תאי שריר חלקים מ-Pablasts החולה וגלגל אותם סביב מנדל"ל כדי ליצור חומה של כלי שיט.לאחר תקופת הזדווג, שכבה של תאים נוסטליים אחרונים הוזרעו לתוך תרבות lumen. שיטה זו המיוצרת מחסנים שהושתלה כ-iovenous tunous tânance ב- 9 חודשים, והוא דורש שיפור התפתחות של זמן טיפול רפואי, עם זאת, עם זאת, עם זאת, עם התקדמות קלינית, הוא דורש טיפולית, עם התקדמות קלינית, עם זאת, הוא דורש בדיקות טיפולית, הוא דורש טיפולית של 9 חודשים.

אסטרטגיה נוספת כוללת תאים על פיגומים פולימרים בעלי יכולת ביולוגית, כגון חומצה פוליגליקולית (PGA) או פוליcaprolactone (PCL), לעתים קרובות מדביק חלבונים ממטריקס חוץ סלולרי כמו קולגן.כפי שהתאים מתרבים ומשולפים את המרטריקס שלהם, את העיוותים המשתנים של הרווארד, ובכך ניתן לשלב עם תאורה מכנית בזרימה של תאים מכניים ו-Fread: 1Freas: שיפור משמעותי של המכון הפונקציונליים של אוניברסיטת פנסילבניה.

Decellized Matrices: Allogeneic עם Autologous Repopulation

חלופה כי גשרים Allogeneic ו-אוטומטיים גישות הוא השימוש של כלי תורמות מבוזרים (FLT:1), כגון ורידים או עורקים אנושיים מתורמים שנפטרו.אלה הם מפוזרים של תאים התורמים, משאיר מאחור את שרידי הממטריקס הטבעיים של תאי שריר (Hrossalmogenic) אשר כבר לשלב את היתרונות של תאים עצביים חלק זה, אך הם מקבלים בעיקר את הטראומה של תאים עצביים של דלקת ריאות מסוג זה, כי הם יכולים להיות חלק מן התאים של תאים של תאים של תאים של דלקת ריאות (Fic) עם תאים לא יכול להיות חלק זה, בעיקר עם תאים של תאים של דלקת ריאות חלקית של תאים של דלקתיים של דלקת ריאות חלקית של דלקת ריאות.

3D Bioprinting of Vascular Grafts

(הטבעת הביו-טבע מייצגת את הגבול של ייצור graft vascular .שימוש ברקמות ביו-אי המורכב תאים חיים (לעתים קרובות מושרה תאי גזע בעליל ותאים חלקיים) מושעה ברקמות מתפתחות הידרוג'ל, מדפסת יכולה להפקיד שכבות כדי ליצור צינור עם ממדים ספציפיים, גיאוגרפיה מורכבת (למשל, bifurcations), ואפילו מיקרו-Folateolates) מכיל את ה-Dicial של מערכת הבקרה של תאים.

תאים וחילוניים

מכיוון שהוא מסלק מספיק של תאים פנימיים של המטופל מביופסיה יכול להיות קשה - במיוחד עבור חולים מבוגרים או קריטיים - למרות זאת, טכנולוגיית תאים תאים מציעה חלופה רבת עוצמה. induced pluripotent תאים (iPSCs) יכול להיות מיוצר מעור פשוט או דגימה דם ולאחר מכן מבודד לתוך תאים אנדלוסיים ושריר חלק בכמויות בלתי מוגבלות, כגון תאים אלה ניתן להשיג טוהרים שונים.

יישומים קליניים ו-Outcomes

היישומים הפוטנציאליים עבור grafts vascular מותאמים אישית הם רחבים, המשתרעים על ידי ניתוח לב וכלי שחזור.אזורים שבהם grafts אלה יכול להיות ההשפעה הגדולה ביותר כוללים:

(FLT:0Coronary Artery Bypass Grafting (CABG): 1Fillo:1 חולים רבים חסרים ורידים מלוחים או עורקים פנימיים של ממא"מ (CABG): גניבת מטר קטן מגובה המטופל (3–4 מ"מ) אשר מתנגדת thrombosis יכול להיות מחלף משחק, במיוחד עבור ניתוחים אדומים.
(FLT:0) מחלת ארטריאלית (PADigtureFLT) 1 עבור עקפיפות מתחת לקק, gras סינתטי יש שיעורי טינה נמוך כמו 30-50% ב 2 שנים. תוצאות מוקדמות עם גניבת רקמות מופעלות אוטומטית להראות שיפור תוצאות.
(FLT:0) Hemodialysis Access:FLT:1 The Arteriovenous graft הוא היישום הקליני המתקדם ביותר עד כה.הלוחים של גיליון התא הנ"ל וההומורטיטה של כלי תא נבדקו גם בחולים דיאליזה, עם פרופילים בטיחותיים מקובלים והורדת אחוזי זיהום בהשוואה ל-EPTFE graft.
(FLT:0) ניתוח קרדיווסקולרי: קיד 1 ילדים עם פגמים לב מולד לעתים קרובות דורשים תיקונים חד-משמעיים כי לא ניתן לבצע עם גניבת סינתטי עקב חוסר צמיחה. grafts חיים אישי יכול לגדול עם הילד, פוטנציאל לחסל את הצורך בניתוחים מרובים.
(FLT:0)Vascularטראומה: 1) בהגדרות חירום שבו הווריד האוטוביוגרפי אינו זמין או זמן מוגבל, מחוץ ל-hlf Allogeneic או acell grafts מועדפים; אבל עם התקדמות בגליון iPSC מהיר ו הדפסה ביולוגית, ייתכן שיום אחד יהיה אפשרי לייצר גניבת גניבת מטופלים ספציפית בתוך שעות.

תוצאות קליניות מכמה ניסויים החלוצים מעודדות.במחקר הגדול ביותר של גניבת רקמות אוטולוגיות עבור גישה דיאליזה (N=19), המיומנות העיקרית ב-6 חודשים הייתה 73%, ובגיל 12 חודשים היו 67%, ללא גירויים הקשורים לדלקת ריאות או זיהומים.

אתגרים ומגבלות

למרות ההבטחה, כמה מחסומים בלתי ניתנים לעצימות נותרו לפני שלבושים vascular מותאמים אישית הופכים לשגרה:

(FLT:0) ייצור מורכבות ועלויות:cioFLT:1) כל מוצר graft הוא מוצר מכוסה הדורש בידוד תאים ספציפיים לחולה, התרחבות, וזינוק בתנאים סטריליים.
(FLT:0) זמן הייצור: FLT:1 גם עם פרוטוקולים מואצים, זה לוקח כיום 4 עד 9 חודשים מביופסיה להשתלת, אשר אינו עולה בקנה אחד עם מקרים דחופים או חירום.
(FLT:0) אינטגרטיביות: ⁇ FLT:1) כלי שיט מהנדס חייב לעמוד בלחץ ארטרי (120 /80 מ"מ כספית) ללא דילול או קרע.Achieving את האיזון הנכון של תוכן קולגן ו elastin, כמו גם יישור תאים חלק של שרירים, עדיין מאתגר את בדיקות Burst במודלים בעלי חיים הראו תוצאות מקובלות, אבל לטווח ארוך הם נתונים מלוחים.
(FLT:0)Thrombosis ו-Intimal Hyperplasiamia:FLT 1 למרות תאים אנדרוטאליים לוגיים מספקים הגנה מסוימת, התגובה הריפוי עדיין יכול להוביל להיפרפליגזיה אינטימיות - הסמיכות של המרפסת הפנימית - שהיא סיבה מרכזית לכישלון גניבת גניבת גניבת גניבת חניכיים.אסטרטגיות לעכב תהליך זה כולל ציפויים של תרופות או שינוי גנטי של תאים.
(FLT:0) רגולציה ההורדלס:FLT:1 graftized מסווג כמו מוצרים רפואיים מתקדמים (ATMPs) על ידי גופי רגולציה כמו ה- FDA ו- EMA תהליך הייצור חייב להיות מאומת עבור כל חולה, הדורש בקרת איכות קפדנית ואמצעים רציפות.

שיקולים אתיים והמשפטיים

התפתחותן של graftsvascular רב-עוצמה של המטופל מעלה שאלות אתיות חשובות שיש לטפל בהן לצד התקדמות טכנית.FLT:0 informed הסכמה FLT:1 הוא קריטי, שכן חולים צריכים להבין את האופי הניסויי של ה-grafts אלה, האפשרות של גניבת גניבת גניבת צמיגים, ואת אי הוודאות לגבי תוצאות לטווח ארוך.

דאגה נוספת היא גבוהה מאוד, והם זמינים רק במספר מרכזי רפואה אקדמיים מיוחדים.ללא התערבות מדיניות בריאות מכוונת, טיפולים אלה יכולים להחמיר פערים קיימים בטיפול לב וכלי דם.

מנקודת מבט רגולטורית, המרכז של ה- FDA להערכה ומחקר (CBER) מפקח על מוצרים כאלה.הסוכנות פרסמה טיוטה של הערכה של graftsvascular vascular ו עובדת עם קונסוררציה לפתח מוצרים כגון FLT:0 ציבוריותFLT:1 עבור ייצור אוטומטי ומבחן לא הרסני (למשל, באמצעות אולטרסאונד או הערכה לתקני סימולציה בינלאומיים), כגון סטנדרטים בינלאומיים (DIS) עבור השתלות בינלאומי (International סימולציה) עבור פעילות גופנית, כגון אקטיבית (International Refectation International Medicinei) סימולציה ו-Programation and cell-Programation) עבור .

לגבי השימוש בתאי גזע, במיוחד iPSCs, דיונים אתיים מרכז הפוטנציאל לשינויים גנטיים בלתי מאוישים והמעמד המוסרי של העוברים אם תאי גזע עובריים משמשים.מכיוון iPSCs נמנעים משימוש בעוברים, הם נחשבים פחות בעייתיים, אבל הסיכון של טרנספורמציה על-קוגנית נמשך.

כיוונים עתידיים

העשור הבא יש פוטנציאל יוצא דופן עבור grafts vascular . אזורי מפתח של פיתוח כוללים:

(FLT:0) ייצור מבוזר:FLT:1reaed מערכות ביולוגיות אוטומטיות המשלבות מיזוג מכני, זרימה נוזלית, ניטור בזמן אמת יכול להפחית את זמני התרבות מחודשים עד שבועות.חלק מקבוצות המחקר בודקות את השימוש בפרוטוקולים שונים "מחוסנים" עבור iPSCs אשר מניבים תאים פולשניים פונקציונליים בתוך 10 ימים.
(FLT:0)Off-the-Shelfized Grafts:FLT 1:1 בסופו של דבר, המטרה היא ליצור בנק של קווי iPSC עם ה- HLA נפוץ Haplotypes, כך שמטופל יכול לקבל "אישיות" מתורם ללא צורך בדיכוי חיסוני.זה מושג של HLA-homozygous iPSC, אשר יכול לכסות מספר גדול של תאים מוגבלים עם תאים.
(FLT:0)שילוב עם תרופות-אלוטינג ואנטימיקרוביאליות של קאטינגס: ⁇ FLT:1 כדי להפחית עוד יותר את הזיהום (עדיין סיבוך גדול עם כל graft גישה פולשני) ו hyperplasia intimal, biomaterials חכמים ניתן להנדס כדי לשחרר תרופות כמו paclitaxel או Sirolimus, או לשלב אנטיביוטיקה אלה יכול להיות משולב לתוך השפע ישיר או מודפס ישירות.
(FLT:0) אינטגרציה עם Bioprinting ו Microfluidics:FLT:1 היכולת להדפיס לא רק את ה conduit הראשי, אלא גם רשת capillary בתוך קיר ה-graft יכול להאכיל את הרקמות העבות, המאפשר מבנים גדולים יותר ומורכבים יותר.זה חיוני במיוחד עבור fts מעל 1 ס"מ בקוטר.
(FLT:0)Genome Editing:FLT:1 CRISPR-Cas9 יכול לשמש כדי לשפר את התכונות הטיפוליות של תאים מתודרים-החול - למשל, על ידי גניבת גנים המקדמים היפרפלפלזיה או על ידי ביטוי יתר של גורמים אנטי-תמרוממבוטיים כמו thrombomodulin.
(FLT:0)Large-Scale ניסויים קליניים: ⁇ FLT:1 ; ניסויים רב מרכזי השוואת grafts מותאמים אישית לקונטקסטים סינתטיים או אוטולוגיים סטנדרטיים עבור CABG, PAD ו- dialysis גישה מעוצבים.

במקביל, השדה מעיד על עלייה של שותפויות אקדמיות-תעשייתיות.לדוגמה, המכון הלאומי של HealthBuildFLT:1 ; ממומן כמה מרכזי עבור מכשירים קרדיווסקולריים רקמות, וחברות כמו FLT:2 ArteriocyteFLT 3 (כיום חלק מ Novartis) פועלים על טכנולוגיות מסחריות אלה.

מסקנה

grafts וכלי דם אישיים שמקורם בתאי המטופל מייצגים את אחד הגבולות המרגשים ביותר ברפואה רגנרטיבית, על ידי רתום מנגנוני הריפוי של הגוף וליצור קונוטציות חיות המשלבות, גדל, ומודל מחדש, אלה גרגרים אלה יש פוטנציאל להתגבר על מגבלות רבות של אפשרויות ביו-רפוריות ואוטומטיות מתקדמות.