חוסר התקוממות במבנה הליקופטרי (MI), המכונה בדרך כלל כתקף לב, מתרחשת כאשר חוסם בעורקים הכליליים חתכים את זרימת הדם לאזור של שריר הלב.האיזורמה וכתוצאה מכך מובילה למוות של קרדיוציטים, מה שגורם ל cascade של תגובות דלקתיות וסייברטיות קריטיות שאבדו בסופו של דבר להחליף רקמת פונקציונלית עם רקמת לא-טרונולוגית.

The Rationale for Vascularized Cardiac Patches

ניסיונות מוקדמים בטיפול ב-Cydiac cell – הזרקת תאים מבודדים לאזור המבודד – הם מורעבים על ידי מוות תאים מסיבי, חיבת לקויה, וחוסר שילוב פונקציונלי.תאים מוזרקים לסביבה עוינת ללא חמצן ומנוסים מחדש של אקופטוזיס מהיר יותר, כי תאי לב מאוזנים יכולים גם לטפל במגבלות אלה על ידי מתן אנלוגיה טרום-formed, תלת-ממדית המכילהלאמית רק קרדיוסקופית עבה.

היתרונות העיקריים של cardiac Patches

תאי לב: מנוע החוזה

הסוג העיקרי של תאים בכל לב הוא הקרוטומיציט, האחראי על ייצור כוח החוזה.עם זאת, מיקור קרדיוציטים אנושיים במספרים מספיק היה אתגר גדול.הקלומציטים למבוגרים יש יכולת פרו-חיים מוגבלת, כך החוקרים הפכו לתאים אדפטוציטים-דלקתיים יעילים בלבד.

שם הספר: The Architectural Framework

הספידר מספק יושרה מכנית וארגון מרחבי לצמיחה תאים.חומרים חייבים להיות ביו-תואמים, ביודידנטיים, ויש להם תכונות מכניות מתאימות לעמוד בלחץ המחזורי של התכווצות הלב תוך כדי דרדה עם היווצרות רקמות חדשה. פולימרים טבעיים כגון קולגן, fibrin, ג'לטין, וחומצה היליטרית משמשים נרחב בשל הביואקטיביות שלהם.

רשתות וחילוניות: The Lifeline

ללא אספקת דם פונקציונלית, עובי התיקון מוגבל ל -200 מיקרומטרים - את גבול דיפוזיה של חמצן. כדי ליצור כתמים עבים יותר, קליניים רלוונטיים, החוקרים חייבים לשלב רשת מיקרו-וסקולרית מראש.זה יכול להיות מושג באמצעות מספר אסטרטגיות:

  • (FLT:0) ,Self-a להרכיב microvessels:FLT ( 1:1 Co-culturing endothelial תאים עם fibroblasts או pericytes מוביל להיווצרות קפיליות ספונטנית ב vitro. אלה רשתות להרכיב עצמי יכול להיות טוסט עם מחזור המארח לאחר השתלת.
  • (FLT:0) רשתות ערוצים מטופחות: קיד 1 (שימוש בחומרים מקודשים כגון ג'לטין או פלואורטוני אשר הוסרו מאוחר יותר, החוקרים יוצרים ערוצים חלולים בתוך הנבל.
  • (FLT:0Microfluidic bioreactors: ibph:1 , Flow perfusion במהלך התרבות לא רק מספק חומרים מזינים, אלא גם מעורר תאי קצה מכניים כדי לארגן מבנים דמויי כלי שיט.

(FLT:0) ביקורות בטבע ביקורות CardiologycioFLT:1) מדגיש כיצד אסטרטגיות vascularization הוא הגורם הקריטי ביותר לתרגום של ליבות לב במרפאה.

גורמי צמיחה וזיהוי פארקרין

וחילון מתקדם עוד על ידי שילוב גורמים צמיחה כגון גורם צמיחה רב-לשוני (VEGF), גורם צמיחה בסיסי fibroblast (bFGF), וגורם צמיחה רב-עוצמה (PDGF) ניתן להעביר אלה בצורת רקמות מבוקרת-release - מושתתתתתתתתתתת במיקרו-סדרה, הידרוגלס, או את עצמו - כדי לעורר את ההשפעות המזוגניות והקגניות של תאים המשתנים, כולל microrosiogenous.

אתגרים בפיתוח פאשיות פונקציונליות וחילוניות

וידוי מהיר והישרדות תאים

אפילו עם רשתות vascular מתקדמות, הכתם חייב להתחבר במהירות למחזור המארח כדי להימנע ערפיליות מרכזית.זה גזע נגד הזמן: בתוך 24 עד 48 שעות הראשונות לאחר השתלת, תאים להסתמך על דיפוזיה לבד.אם אסטרומוזיס הוא עיכב, תאים עמוקים בתוך הטלקום עוברים apoptosis.

חסינות ומזל מזל סובלנות

תאים אלוגניים - אלה הנגזרים מתורם - יכולים לגרום לדחייה חיסונית, ניכויים של אימונוספירציה. ⁇ iPSC-derived פגום תבטל את הבעיה הזו, אבל הזמן והעלות הנדרשת לייצור ספציפי לחולה נשארים אוסרים.בנקים של IPSC "מתורם חד-צדדי" עם ערך גדול שלו (MHC) מפותחים לצמצום תגובות חיסוניות, בנוסף לדלקתיות.

אינטגרציה מכנית וארוהת'גניות

הכתם חייב לעמוד באותם כוחות מכניים כמו myocardium הילידים - עד 10% זנים מחזוריים בקצב של 60-100 פעימות לדקה. A mismatch in נוקשות יכול להוביל ריכוז מתח, מדמיע או שידור לקויה.יתר על כן, שילוב חשמלי של הכתם הוא קריטי: אם הקרמוציטים הגרפיים אינם יכולים להיות זהים עם המארח, הם עלולים להיות מוקד עבור ננו-ת, במיוחד, ננו-תקמים פונקציונליים.

סקלאלה וייצור יעילות

הפחתת כתמים לב כי הם אחידים בגודל, צפיפות תאים, אדריכלות פולשנית היא אתגר הנדסי משמעותי. שיטות ייצור ידני חסר עקביות; מערכות ביו-רגולציה אוטומטיות ותרבות ביולוגי מפותחות כדי סטנדרטיזציה הייצור.טוב בפועל (GMP) פרוטוקולים חייב להיות הוקם עבור תרגום קליני, הבטחת פוריות, עוצמה ובטיחות.

פיתוח: Vascularized Cardiac Patch Development

3D Bioprinting of Vascularized Heart Tissue

(ההטבעת הביוגרף של 3D התפתחה ככלי רב עוצמה למחיקת חומרים מורכבים, ספציפיים לחולה עם ערוצי vascular משולבים.על ידי הדפסה של ביו-בקים מרובים - אחד המכיל קרדיוציטים ועוד המכיל חומרים מקודשים או תאים אנדוטיים - חוקרים יכולים ליצור רשתות היררכיות דומות למיקרו-מוח של יליד 2019.

Stem Cell-Derived Organoids ו- Cardiac Microtissues

עוד שדרה מרגשת היא הייצור של תאי לב - תרבויות תלת-ממדיות מאורגנות עצמית הנגזרות מתאים גזע בשפע המכיל סוגים תאים מרובים תאים ולפתח תאים rudimentary ו vasculature. בעוד עדיין קטן, איברים יכולים לשמש כמו אבני בניין עבור כתמים גדולים יותר. מיקרו-טרנטים מאפשרים בסופו של דבר איסוף של מאות רקמות לב זעירות לתוך יחיד, אשר אז למזג לתוך זרם אל תוך ערפילית מורכבת של מודלים של תאים.

אסטרטגיות של Vivo Prevascularization

כדי להתגבר על הבעיה האנסומוזיס האיטית, כמה קבוצות חקרו השתלת הכתם לתוך סביבה רבת-מעורפל (למשל, ה- omentum או החפיסה הפנימית) למשך 1–2 שבועות לפני שהעברו אותו ללב. במהלך תקופה זו, כלי האירוח גדל לתוך הכתם, יצירת שקע חזק.

ננוטכנולוגיה ו-Competive Scaffolds

ננומטריס מציעים תכונות ייחודיות לשיפור התיעוב והאינטגרציה החשמלית. חלקיקים זהב, צינורות פחמן, ו תחמוצת גרפן ניתן להטמיע ב פיגומים כדי לשפר את הפונקציונליות, לקדם את יישור התא, ולגרות אנגוגנזונזים. לדוגמה, ננודדים זהב המצורפים על פני השטח יכול להחדיר שחרור קל של גורמי צמיחה.

ג'ין Editing and Cell Reprogramming

הופעת CRISPR-Cas9 פתחה אפשרויות חדשות עבור תאים הנדסיים עם תכונות משופרות.לדוגמה, החוקרים ערכו iPSCs כדי לבטא רמות גבוהות של VEGF בתגובה hypoxia, הבטחת angiogenesis חזקים על השתלה.למאמצים אחרים על גניבת מולקולות הכרה חיסונית כדי ליצור תאים אוניברסליים.

כיוונים עתידיים ותרגום קליני

מודלים בעלי חיים גדולים

לפני שתיקונים לב יכולים להיכנס בניסויים קליניים בבני אדם, הם חייבים להפגין בטיחות ויעילות במודלים בעלי חיים גדולים עם פיזיולוגיה ופיזיולוגיה בדומה לבני אדם.חזירים הם תקן הזהב בשל גודל הלב דומה שלהם, האנטומיה הכלילית, ותגובה להתקוממות.מחקרים הנוכחיים במודלים חזיריים הם הערכה של תוצאות לטווח ארוך (6-12 חודשים) של כתמים מחוסנים, כולל אמצעי תפקוד לב לב, תגובה שלילית, ותוצאות חיוביות עבור תוצאות ראשוניות חיובי.

שילוב האנסים: פטצ' פלוס Pharmacological או Gene Therapy

יישומים קליניים עתידיים סביר לשלב כתמים לב עם טיפולים נספחים.לדוגמה, להטביע את הכתם עם מיקרוספירות סמים כי שחרור מולקולות אנטי דלקתיות יכול להפחית את הטיפול לאחר-MI העוין מיליאו. ג'ין טיפול וקטורים, כגון adeno-associated וירוסים (AAVs), ניתן להעביר באופן מקומי באמצעות הכתם כדי לקדם angiesis או למנוע סינרגיזציות כאלה יכול לשלב את ההחלמה בלבד.

רפואה אישית ונקודת זמן של פעילות גופנית

החזון האולטימטיבי הוא רצף vascularized מותאם אישית של כל גיאומטריה של המטופל, פרופיל חיסוני, וצרכים סלולריים. Advances in הדמיה (MRI, CT) לאפשר מיפוי מדויק של הצלקות, המאפשר הדפסה תלת מימדית של תיקון שמתאים בדיוק להתפרצות. Point-of-care ייצור באמצעות מדפסות ביולוגיות אוטומטיות ומערכות ביולוגי סגורות יכול לייצר כתמים כאלה בתוך ימים של התקף לב, באמצעות מסגרת מחזורית או טיפולית מתאימה ל פרדיגמות.

סיקור ומסחרי Hurdles

הבאת תיקון לב vascularized לשוק כרוך מסלולים רגולטוריים מורכבים.התאם נחשבת למוצר שילוב (דטרי בתוספת ביולוגי), הדורש פיקוח הן המרכז של ה- FDA להערכת ביולוגים ומחקר (CBER) והמרכז שלה למכשירים ורדיו בריאות (CDRH) הוא מחקר קליני טרום-קליני, כולל הפצת ביולוגי, גידולי, ואינטגרציה ארוכת טווח, אך עדיין לא נכנסות לבדיקות אלה של ניהול תאים אקדמיים ומערכת יחסים יעילה.

מסקנה

פיתוח של ליטלמי לב וכלי דם עבור תיקון Myocardial מייצג את אחד הגבולות השאפתניים והבטיחים ביותר ברפואה רגנרטיבית.על ידי שילוב קרדיוציטים פונקציונליים עם רשת פולשנית תומכת ונוף ביו-אי לא עקבי, החוקרים יוצרים חי grafts המסוגלים לרתום מחדש את הלב הפגום, אך ורק לאחר שפיתוח של תאים חשמליים, הוא מתקדם מדגימים כמה שנים של תאים חשמליים ומודלים מתקדמים, אשר הפכו לשילובים של תאים חשמליים, אשר הפכו לשיטות דם סטנדרטיים, וחדשניים, אשר הפכו לשיטות דם סטנדרטיים, אשר הפכו לשיטות דם סטנדרטיות, וחדשניים, וחדשניים, אשר הפכו לשיטות דם, אשר הפכו לשיטות דם מודרניות, וחדשניים, וחדשניים, וחדשניים, ואפקטיביות, ואפקטיביים, דרך מספר רב-ידי תאים, וטכנולוגיות מודרניות, אשר הפכו לכדי שיפור גנטיות, אשר הפכו לשיטות דם מתקדמות באמצעות מספר רב-מחדשניים, אשר הפכו לשיטות דם סטנדרטיות, אשר הפכו לשיטות דם מודרניות, אשר הפכו לשיטות דם, אשר הפכו לשיטות דם, אשר הפכו לשיטות דם מתקדמות, אשר הפכו לשיטות דם מודרניות, אשר הפכו לשיטות דם מתקדמות,