הבנה של biologics

ביולוגים מורכבים מייצגים מעמד מגוון ומתפתח במהירות של מוצרים טיפוליים הכוללים נוגדנים מונוקלוניים recombinant, נוגדנים ספציפיים, חלבונים היתוך, טיפולים חלופיים אנזימים, טיפולים גנטיים (גם ויראלי ולא ויראלי), טיפולים תאים (כגון מכוניות-T ו- iPSC-D-derives) הציגו מוצרים מתקדמים אחרים (ATMPs) שאינם רעילים), אשר בדרך כלל מיוצרים תאים ביולוגיים ומוכרים היטב, אפילו, הם תאים ביולוגיים בעלי יכולת חיים.

תהליכי ייצור עבור ביולוגיה מורכבת לעתים קרובות כרוכים מרובים upstream ו- downstream Unit פעולות: תרבות תאים (או תסיסה), קציר, ללכוד chromatography, inactivation ויראלי, ללטש chromatography, סינון ויראלי, אולטרה-הדמיה / השמדה, ולכן בדיקות איכותיות קריטיות, קידוד, ו-lyophilization (אם ישים כל צעד יכול להשפיע ישירות על בטיחות המוצר, , קיבולת, ויציבות, ויציבות, כדי להוסיף טיפולים מורכבים של תאים גמישים, כדי לרפא, כדי לרפא את שיטות הפעלה.

סוכנויות התפטרות, כולל מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) וסוכנות התרופות האירופית (EMA), הוציאו מסמכים מנחים ספציפיים לקביעת תהליך אימות של ביולוגיה.ההנחיות של ה-FDA לשנת 2011 "התאימות: עקרונות כלליים ופרקטיקה" מדגישות גישה מחזור חיים הכוללת תכנון, טיפול בתהליך, המשך אימות.

עקרונות מרכזיים של פרוטוקולים של רובוסט

פרוטוקול אימות חזק באמת עבור ביולוגים מורכבים חייב להיות בנוי על בסיס ידע תהליך, הערכת סיכונים, ואסטרטגיה של בקרה מוגדרת היטב.

תהליך הבנה מקיף

לפני כל פעילות אימות מתחילה, היצרן חייב להיות הבנה מפורטת של איך כל ניתוח יחידה משפיע על איכות המוצר ואת ביצועי תהליך. הבנה זו מפותחת בדרך כלל במהלך שלב העיצוב תהליך באמצעות ייצוג מודלים בקנה מידה של ייצור מסחרי. פעילות מפתח כוללת זיהוי פרמטרים קריטיים תהליכים (CPPs) וקישור אותם ל- CQAs. לדוגמה, בתהליך חד-ממדי של פירוק חומרים, כגון עמודה, עומס, זמן , קיבולת ואפקטיבי של סימולציה שטחית, או תקפים, תוך כדי שינוי יעיל של פעילות תקפים, תוך כדי שינוי, או שינוי עצמי, עם תקפים, תוך כדי שינוי יעיל של PHFRAPHI.

הערכת סיכונים

הערכת סיכונים היא עמוד השדרה של כל אסטרטגיה מודרנית של אימות.כלים כגון מצב כשלון ואפקטים ניתוח (FMEA), ניתוח עץ Fault (FTA), או נקודות ניתוח סיכונים ונקודות בקרה קריטיות (HACCP) ניתן להשתמש כדי לקבוע אילו פרמטרים של תהליכים ותכונות איכות דורשות את התפוקה האינטנסיבית ביותר.

עיצוב ניסויים (DoE)

תכנון הניסויים הוא כלי סטטיסטי חיוני ללימוד שיטתי של השפעות של פרמטרים מרובים של תהליכים בו זמנית. מסורתי חד-מנועי-מספק-אט-שעה (OFAT) גישות לעתים קרובות מתגעגעות לאינטראקציות בין הפרמטרים ודורשות ניסויים רבים נוספים.DoE מאפשר לצוות לזהות הן את ההשפעות העיקריות והן אינטראקציות, המאפשרות הקמת חללי עיצוב חזקים כמו עודד על ידי ICH Q8. לדוגמה, מחקר על סינון ויראלי עשוי להגדיר את תהליך הפיתוח של מספר תקפים (D) ולהפחית את רמת הפחתת רמת הפחתת רמת האבטחה של מספר ניתוח (DV)

איכות קריטית (CQAs)

CQAs הם מאפיינים פיזיים, כימיים, ביולוגיים או מיקרוביולוגיים או מאפיינים שיש להיות בתוך גבול מתאים, טווח או הפצה כדי להבטיח את איכות המוצר הרצויה.עבור נוגדנים מונוקלוניים, CQAs בדרך כלל כוללים רמות מצטברות, גרסאות מטען, אינדקס גליגליקה, אינדקס דרישות טיפול קליני מחייב, ועוצמה. עבור טיפולים גנטיים, CQ עשוי לכלול גמישות, מלא / מסגרת לגיטימית, כלומר, טיפול פסיכולוגי חייב להיות מדדי, כל אמצעי זהירות, ואפקטים, כל תהליך טיפול קליני.

אסטרטגיה

אסטרטגיית הבקרה היא מערכת של בקרה מתוכננת שמקורה במוצר הנוכחי ובהבנת תהליכים המבטיחה ביצועים ואיכות המוצר.זה כולל מפרטים חומרי גלם, בקרה של תהליכים, ניטור בזמן אמת (למשל, באמצעות טכנולוגיית אנליטית תהליך, PAT), בדיקה ובקרת יציבות עבור היבטים מורכבים של בקרה ביולוגית, אסטרטגיית הבקרה כוללת לעתים קרובות שילוב של שחרור מטאפורי, על חיישנים (p, מתמוסס, חמצן, בדיקה ויזואלית ובדיקה יעילה של פרוטוקול בקרה).

פיתוח פרוטוקול אימות

ברגע שהאלמנטים היסודות נמצאים במקום, פרוטוקול אימות רשמי יכול להיות כתוב. מסמך זה צריך להיות מקיף, אך ברור ופעולה.זה בדרך כלל כולל מבוא, היקף, מטרות, רשימת ציוד ומערכות מעורבים, תיאור תהליך, זיהוי של CQAs ו- CPPs, הערכת סיכונים, סיכום מחקר מפורט תוכניות עבור IQ / OQ / PQ, sampling תוכניות קבלה, קריטריונים ניהול, נהלים וניהול, תבנית לדיווח תוצאות.

התקנה (IQ)

התקנה אימות כי כל ציוד תהליך (למשל, ביולוגיים, chromatography skds, מערכות סינון, קווי מילוי) מותקנים כראוי על פי מפרט היצרן וציורים הנדסיים. עבור ביולוגיה מורכבת, IQ צריך גם לאשר כי שירותים כגון מערכת מים מבוזרת, נקי, דחוס אוויר, ו HVAC לעמוד מפרטים מוגדרים מראש, כולל תיעוד של ציוד פעולה סטנדרטי של IQ, אך יש לאשר באופן רשמי של ציוד פעולה סטנדרטי של ציוד מכניקה, אך ורק עבור איסוף ציוד ניתוח ציוד ניתוח ציוד פעולה סטנדרטי של ציוד מכניקה.

תפעול Qualification (OQ)

Qualification מראה כי הציוד ומערכות בקרת תהליכים יכולים לפעול בטווחים מוגדרים לכל הפרמטרים. OQ מחקרים בדרך כלל לאתגר את הציוד בנקודת המוצא שלה ובחוד של טווח התפעול (תנאים מזוודה) כדי להבטיח ביצועים עקביים.לדוגמה, צעד סינון עומק עשוי להיבדק בקצב זרימה מקסימלית ודחיסות תאים מקסימלית המפורטת בתהליך כדי לאשר כי הוא נשמר על ידי פונקציות סטנדרטיות של ניתוח אחיד, אך גם על ידי אופטימיזציה של תהליכים מורכבים, כולל של לוגיקה, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל, כולל לוגיקה.

המונחים: PQ

ביצוע Qualification הוא לב של אימות תהליך.זה מאשר כי תהליך הייצור כולו, כאשר מופעל בתוך פרמטרים מבוססים, מייצרת באופן עקבי את מפגש המוצר כל המפרטים CQA. PQ צריך להתבצע בתנאים מסחריים בקנה מידה, באמצעות אותו ציוד, חומרי גלם, וכוח אדם אשר ישמשו בייצור שגרתית.עבור ביולוגיה מורכבת, PQ בדרך כלל דורש מספר רב של ערכות מוצלחות רצופים (לעיתים קרובות שלושה או יותר, בהתאם לתהליך הנאות, יש צורך בדיקה מלאה, על ידי טיפול, על ידי קריטריונים).

המשך תהליך ואימות (CPV)

מחזור החיים אימות אינו מסתיים עם PQ. תוכנית CPV חזקה כוללת ניטור מתמשך של נתוני תהליך (למשל, מגמת CQAs ו CPPs) כדי לזהות שינויים או סחף לפני שהם מובילים לתוצאות ספציפיות של תהליך ספציפי.PV בקרה תהליך סטטיסטית (SPC) ⁇ , יכולת אינדיקציות (Cpk), וסקירות מוצר שנתי הן כלי טיפוסי עבור תרכובות ביולוגיות מורכבות, במיוחד CPV הוא בדיקות קריטיות, כולל שינויים משמעותיים של מערכת ההפעלה, כולל C.

אתגרים ופרקטיקה הטובה ביותר עבור ביולוגיים מורכבים

למרות הזמינות של מסגרות חזקות, אימות תהליכים עבור ביולוגיות מורכבות מציג כמה אתגרים ייחודיים.כתובת אלה דורשת גישה פרואקטיבית, מבוססת מדע.

אתגר 1: מגוון בחומרי גלם ביולוגיים

קווי תאים יכולים לנסחף לאורך זמן, רכיבי מדיה להשתנות על ידי הרבה, ואפילו מקור המים יכול להשפיע על ביצועי תהליך.הפרקטיקה הטובה ביותר היא לקבוע מפרטים חומרי גלם קפדניים עם ביקורת ספק, להשתמש בבנקים מוסמכים של קווי תאים (WCB, MCB), ולבצע בדיקות נכנסות לתכונות קריטיות. הסמכה מבוססת סיכונים של ספקים חומרי גלם צריך להיות חלק מתוכנית אימות.

אתגר 2: חוסר שיטות אנליטיות רגישות

חלק CQAs עבור ביולוגיה מורכבת, כגון נוקשות לטיפולים תאים או יושרה וקטור עבור טיפולים גנטיים, עשוי להיות חסר שיטות אנליטיות חזקות שניתן לבצע בתוך החלון של יציבות המוצר.הפרקטיקה הטובה ביותר היא להשקיע מוקדם בפיתוח שיטות ואימות, כולל שיטות אורטוקונים. שבו ניתן, להשתמש בזמן אמת או בכלים PAT כדי למדוד באופן רציף תכונות.אם שיטה אינה מאומתת לחלוטין, ניתן להצדיק מחקרים עתידיים כדי להצדיק את זה יכול לשמש לשיפורים לשימוש עם שיפורים עתידיים עם תוכניות כדי להשתמש בהם.

אתגר 3: היקף וקידום טכנולוגיה

יש לבצע אימות תהליכים בקנה מידה מסחרי, אך ביולוגים מורכבים רבים פותחים בתחילה בקנה מידה קטן.הבדלים במיקס, הרהר, העברת חמצן, וניתן להשפיע על הביצועים.הפרקטיקה הטובה ביותר היא לערוך מחקרים השוואתיים בין מודלים בקנה מידה קטן לבין הסקאלה המסחרית במהלך התפתחות מוקדמת.העברה טכנולוגית מפיתוח ועד אתרי ייצור צריכה להיות פורמלית עם ניתוח פער, הערכה, סיכון ותוכנית אימות ל-FIS.

אתגר 4: ריבוי צעדים ייצור מורכבות

ביולוגים מורכבים לעתים קרובות יש 20 או יותר פעולות יחידה.אימות כל צעד באופן עצמאי לא מבטיח את התהליך הכולל יהיה חזק.הפרקטיקה הטובה ביותר היא להשתמש בגישה הוליסטית: להגדיר את תרשים התהליך זרימה, לזהות את כל האינטראקציות, ולהשתמש סימולציה תהליך או מודל שבו מחקרים אימות.המחקרים צריכים לכלול שילובים הגרועים של פרמטרים (למשל, צפיפות גבוהה + זמן מגורים מקסימלי בהבהרת ).

אתגר 5: ציפיות רגולטוריות ופיתוח משותף

מכיוון שביוטכנולוגיה מורכבת היא לעתים קרובות חדשנית, הציפיות הרגולטוריות יכולות להתפתח במהלך הפיתוח.לדוגמה, ההנחיות של ה- FDA על ייצור טיפול גנטי ואימות מעודכנים לעתים קרובות.הפרקטיקה הטובה ביותר היא לעסוק עם הרגולטורים מוקדם, פוטנציאל באמצעות פגישות מסוג B או תוכניות פיתוח CMC. לשמור על מסלול ביקורת של כל החלטות הפיתוח והאימות. השתמש במערכת ניהול איכות המאפשרת שילוב מהיר של רגולציה חדשה לתוך פרוטוקולים אימות.

שימוש בטכנולוגיות מתקדמות באימות

כדי להתגבר על האתגרים האלה, יצרנים רבים משלבים טכנולוגיות מתקדמות לפרוטוקולים אימות שלהם.מעבד טכנולוגיה אנליטית (PAT) מאפשר מדידה בזמן אמת של תכונות איכות, המאפשרת בדיקות שחרור בזמן אמת וצמצום ההסתמכות על בדיקות קצה המוצר.אנליזה נתונים רב-לשונית (MVDA) יכול לזהות שינויים עדינים כי מגמת מגמת אי-ivariate אינה יכולה לתאומים דיגיטליים ומודל mechanisting (למשל, הם יכולים להיות יותר סטנדרטיים), כדי להפחית את הכלים הפיזיים המתאימים יותר, כמו גם כן, כמו גם את המשתנים).

מסקנה

פיתוח פרוטוקולים חזקים של תהליכים תקפים עבור ביולוגיים מורכבים הוא מאמץ רב פנים הדורש הבנה מדעית עמוקה, ניהול סיכונים קפדני, וגישה מחזור חיים לאיכות. על ידי השקעה בידע תהליך מקיף, החלת ניסויים, הקמת אסטרטגיות ברורות CQAs ובקרת, ושיטת ביצוע IQ / OQ / PQ, יצרנים יכולים לבנות תהליכים המספקים באופן עקבי בטוח ויעיל.