פיתוח של כימיה ירוקה מתקרב ל- API Synthesis

הקדמה: הדחף לייצור API ירוק יותר

תעשיית התרופות הסתמך הרבה על נתיבי כימיה סינתטיים, אשר, בעוד יעיל לייצר תרופות מצילות חיים, לעתים קרובות כרוך פותרים רעילים, משככי מסוכנים, תהליכים רגישים אנרגיה, כמו תקנות סביבתיות הידוק וקיימות הופכת לעדיפות עסקית הליבה, הפיתוח של גישות כימיות ירוקות ב- Active Pharmaceutical Ingredient (API) סינתזזה עבר מאידיאל אקדמי לצורך תעשייתי בלבד.

עבור סינתזה של API, אשר יכול לקחת בחשבון 80% או יותר של הפסולת הכוללת שנוצר בייצור תרופות, אימוץ עקרונות כימיה ירוקה מניב יתרונות משמעותיים: עלויות ייצור נמוכות, נטל רגולטורי מופחת, שיפור הבטיחות העובד, וטביעה אקולוגית קטנה יותר. מאמר זה חוקר את העקרונות הבסיסיים של כימיה ירוקה, האסטרטגיות היעילות ביותר להיות פרוסת סינתזה של API כיום, מחקרים אמיתיים בעולם האמיתי, ואת האתגרים כי נשאר על הדרך באמת קיימא ייצור תרופות.

12 העקרונות של כימיה ירוקה ויישומים שלהם ל- API Synthesis

פותח על ידי פול אנטאס וג'ון וורנר בשנות ה-90, 12 העקרונות של הכימיה הירוקה מספקים מסגרת מקיפה לעיצוב תהליכים כימיים הממזערים את הסיכון והבזבוז.

עקרון 1: מניעת (Waste Minimization)

בסינתזה של API מסורתי, פסולת מטופלת לעתים קרובות בלתי נמנעת על ידי תוצר לוואי.כימיה ירוקה מפלס את החשיבה הזאת, עדיפות עיצוב תהליך שיוצר מעט לא פסולת. בפועל, זה אומר באמצעות חישובים סטויצ'ימטריים כדי למזער רטינים עודף, בחירת תגובות עם כלכלה אטום גבוהה, ופתרון מערכות התאוששות מקודמת.

עקרון 2: כלכלה אטום

כלכלת האטום מודדת את מידת החומרים החלים שבסופו של דבר במוצר הסופי.תהליכים של כלכלת אטום נמוכה מייצרים כמויות גדולות של פסולת. סינתזה של API סובלים לעתים קרובות מכלכלת אטום ירודה בגלל הגנה על אסטרטגיות קבוצתיות ורצף רב-שלבים. כימאכימאיים ירוקים שואפים לעצב מסלולים עם כלכלה גבוהה אטום, כגון שימוש לתגובות קטליטיות המשלבות את כל האטומים של מגיבים למוצר הרצוי.

עקרון 3: פחות מסוכנים

סינתזה של API מסורתיים רבים מסתמכים על משככי רעלים כמו זרגן, cyanide, או זרז מתכת כבד.כימיה ירוקה שואפת להחליף אלה עם חלופות בטוחות יותר.לדוגמה, החלפת זרגן עם מסלולים לא זרגנים עבור isocianates ופחמניפטטיס במת פרמצבטיקה היא תחום מתמשך של מחקר.

עקרון 4: עיצוב כימיקלים בטוחים יותר

בעוד עיקרון זה חל בעיקר על עיצוב המוצר הסופי, זה גם משפיע על בחירת ביניים ו reagents. כימיה ירוקה מעודדת את השימוש של כימיקלים שאינם רק יעילים, אבל גם יש רעילות נמוכה לבני אדם והסביבה. סינתזה של API, זה יכול להיות מתכוון לבחור פתרון ביו-דידנטי על אחד כלור, או בחירת זרז שאינו רעיל ומוחזר.

עקרון 5: Safer Solvents ו-Auxiliaries

(הופנה מהדף ⁇ ) , (הכולל) את השבריר הגדולה ביותר של פסולת בייצור תרופות, לעתים קרובות הכולל 80-90 אחוזים מכלל המסה בשימוש בתהליך.כימיה ירוקה מקדם את השימוש במים, נוזלי איטוני, CO2 קריטי, או אפילו תנאים ללא פתרון (American Chemical Society) ירוק כימיה עגול (Clantuald) D2FLTD2D) פרסם מדריכי בחירה מקודמים המסייעים לבחור חלופות ירוקות ל-RIFD2FD2FD1FD2FDRIFD1FD2D2FD1DR) ו-NLTDR (NLTD2FD5D1R) LTD2FD2FD5D1R) LTD2FD2FD1 LTD1RIFDR) LTDRDRIFD5DR (R) LTD5D5D5D2DR.

עקרון 6: עיצוב אנרגיה

צריכת אנרגיה היא השפעה סביבתית גדולה של ייצור כימי.תהליכים יעילים באנרגיה לפעול בטמפרטורה ולחץ, להשתמש במיקרוגל או הפעלה אולטרסאונד, או להשתמש בכורי זרימה לשיפור חום ועברה המונית. לדוגמה, הסינתזה של השבוגלין של ה- API באמצעות תהליך פוטוכימי זרימה מופחת צריכת אנרגיה על ידי יותר מ -60% בהשוואה לשיטת אצווה.

עקרון 7: שימוש באכילה מחודשת

במידת האפשר, כימיה ירוקה תומכת בחומרים גלם שמקורם ממקורות מתחדשים ולא דלקים מאובנים מדולקים.בסינתזה של API, זה מאתגר כי הרבה תרופות ביניים מורכבים נגזרים מחומרים החל פטרוכימיים.עם זאת, השימוש ב פותרים המבוססים על ביולוגית (למשל, 2methyltetrahydrofuran מביומסה) ושילוב של חומרים החלת תסיסה הם בלוקים גדלים.

עקרונות 8-12: שיקולים נוספים

הפחתה של נגזרות (ללא הגנה מיותרים / הגנה), להשתמש בקטאליזה, עיצוב להשפלה לאחר השימוש, ניתוח בזמן אמת למניעת זיהום, וכימיה בטוחה יותר מטבעה למניעת תאונות.כל העקרונות האלה רלוונטיים לסינתזה של API, במיוחד הדגש על קטליזה (עקרון 9) למזער פסולת ושימוש באנרגיה.

אסטרטגיות כימיה ירוקה ב- API Synthesis

בהתבסס על העקרונות לעיל, כמה אסטרטגיות ספציפיות הופיעו כאבני יסוד של סינתזה של ממשק API ירוק. גישות אלה אינן בלעדיות הדדית, ולעתים קרובות משולבות להשגת תועלת מקסימלית.

Biocatalysis

Enzymes מציעיםסלקטיביות יוצאת דופן, לפעול בתנאים קלים (buffers, טמפרטורה הסביבה), והם biodegradable. biocatalysis הפך לאחד הכלים הכימיים הירוקים המשפיעים ביותר בייצור API.לדוגמה, הסינתזה של התרופה בעלת צורך בדלקת כולסטרול ב-Jackstatin משתמשת באנזימים קטורטאז'י מתפתח כדי להחליף סוכן רעיל המבוסס על ידי צמצום מימן, וביטול של חלבון כפול (תהליך היתוך) היה במקור באמצעות אספירין).

טכניקות מודרניות של הנדסת חלבון, כגון אבולוציה מכוונת, מאפשרות אנזימים להיות מותאמים לתנאים תעשייתיים, כולל עומס תת-קרקעי גבוה וסובלנות אורגנית.זה הופך את הביו-קטאליזה החל ממספר גדל והולך של מטרות API.

זרימת הכימיה והתהליך

עיבוד זרימה רציף להחליף כורים אצווה מסורתיים עם מערכות אשר שואבות מגיבים באמצעות צינורות או microchannels. זה מציע כמה יתרונות ירוקים: בקרת חום טובה יותר להפחית את השימוש באנרגיה; שילוב משופר מאפשר זמני תגובה קצרים יותר; ביניים מסוכנים ניתן ליצור ונצרך ב situ, מצמצם החשיפה; ואת נפח הכור הקטן להפחית את השימוש המפתור ובזבוז.

הגדלת תהליכים הולכת יד ביד עם כימיה זרימה על ידי שילוב של פעולות יחידות מרובות (פעולה, הפרדה, טיהור) לתוך תהליך רציף אחד.זה מקטין את מספר השלבים, צריכת פתרון, וטביעה כללית.

פתרון בטוח יותר ותגובה חופשית Solvent-Free

כאמור, פותרים שולטים בזרימי פסולת. בחירת גרין סלנט כוללת הערכה של רעילות, רגישות, ביוקפיון, וקיום סביבתי.ACS GCI תרופות לוח הבחירה המפתור של לוח הזמנים כולל פותרים מסלקים כמו "מסלקים" תרופות, "בעיה כפולה", או "חשותיות" (Hazous Water) היא אידיאלית, אבל API רבים הם בעיות קשות, כגון: a Alternative-דלקתיות, או "מסוגל" (Opericial) הן תרופות, כולל כמה תרופות, או "מסוגל," (Opericial) הן רקמותרפיות," (Opericial) הן תרופות, כולל מספר תרופות, "מסוגל, "מסוגל," (Opericial) הן רקמותרפיות, "מסוגל" (Opericial) הן מספר תרופות," (Opericial) הן תרופות, כולל מספר תרופות, כולל מספר אלכוהוליות," (מסוגלפטיות, "בעיה," (מסוגל," (Opericial), או "בעיה, "בעיה, "בעיה," (Opericial) הן רק כמה תרופות," (Opericial) הן רק

פסיכואנליזה Beyond Enzymes

בעוד ביוקטאליזה היא צורה של שיתוק, גישות קטליטיות אחרות הן קריטיות באותה מידה. זרזי חמצון הומוגניים (למשל, קומפלקסים מתכת chiral) וזרזי היסטרוגניים (למשל, מתכות נתמכות, zeolites) מאפשרים תגובות כי אחרת ידרוש סטיות סטומטרומטיות.לדוגמה, השימוש של זרזים סימטריים סימטריים עבור סימטרית מופחתת מופחתת (דלקת הרחם) הוא יעיל יותר ויותר על ידי oxyאפקט אורגני יעיל יותר ויותר.

התאוששות Catalyst ומחזוריות חשובות עבור יכולת תעשייתית.הזרזים הטרוגניים יכולים להיות מסונן ושימושי, בעוד זרז הומוגני יכול לפעמים להיות מרוסן על תמיכה לשלב פעילות גבוהה עם התאוששות קלה.

מזון מחדש ומדיה מבוססת ביולוגית

השינוי מנפט-דרדרטיבי לחומרי גלם מתחדשים מאתגר יותר את מולקולות התרופות המורכבות מאשר לכימיקלים גדולים.למרות זאת, התקדמות מתבצעת. אבני בניין מייצור של פרימנטציה כמו FLT:0parature בעוד 1-hydroxybenzoic, חומצה איקונית, חומצה איקונית, וחומצה לטקטיבית משמשים כמטרה של סינתזה של API.

Measuring Greenness ב- API Synthesis

כדי להשוות באופן אובייקטיבי את ההשפעה הסביבתית של מסלולים סינתטיים שונים, התעשייה הכימית משתמשת במספר מדדים.הבנת המדדים הללו חיונית להערכת גישות כימיות ירוקות.

E-Factor (Environmental Factor)

הוצע לראשונה על ידי רוג'ר שלדון, E-Factor מוגדר כמסה הכוללת של פסולת המיוצרת עבור כמות גדולה של כימיקלים, E-Factors טיפוסי הם מתחת 5, ואילו עבור כימיקלים מצוינים ותרופות, הם יכולים לנוע בין 25 ל -100. A גבוה E-Factor מציין פסולת משמעותית, לעתים קרובות בשל פתרון שימוש, מספר שלבים טיהור, נמוך בכלכלה ירוקה מטרות להפחית את תהליך E-Factor משופר באמצעות עיצוב.

כלכלה אטום

כלכלת אטום היא אחוז תיאורטי של אטומים חומריים מתחילים בסופו של דבר במוצר.תהליך עם 100% כלכלת אטום משלב את כל האטומים מתחילים במוצר הרצוי.לדוגמה, המימן הקטליטי של אלטן לאקלואן יש 100% כלכלת אטום כי מימן הוא הוסיף לחלוטין. בניגוד לכך, תגובה גרינגר ואחריו עבודה מקוקעת לעתים קרובות יש חוסר איזון כלכלי בשל היווצרות של מלחים.

תהליך Mass Intensity (PMI)

PMI הוא מדד מקיף יותר שהולך מעבר לבזבוז.זה המסה הכוללת של חומרים (כולל מים, פותרים, רזנטים, זרזים) המשמש במסה של API המיוצר. ACS GCI Pharmaceutical Roundtable ביססה את PMI כמדד המועדף עבור יישום ניהול API.ערכים טיפוסיים עבור תהליכים תרופתיים מ 50 עד 200, עם רוב המסה המיוחסת לפתרון של PMI.

מדדים אחרים כוללים את מערכת ה-EcoScale (מערכת ניקוד איכותית), ניתוח טביעת רגל פחמן, וערכת מחזור חיים (LCA) LCA היא המקיפה ביותר אך גם את ה-Data-intensive ביותר.

מחקרים: כימיה ירוקה בפעולה עבור API Synthesis

הדוגמאות הבאות מראות כיצד עקרונות הכימיה הירוקה מוחלים בהצלחה על ייצור ממשק API בעולם האמיתי, לעתים קרובות מניבים יתרונות כלכליים וסביבתיים משמעותיים.

מקרה מחקר 1: סינתזת ירוק של איבופרופן

הדוגמה הקלאסית של סינתזת API ירוקה היא Ibuprofen.תוואי המגפיים המסורתי (שישה שלבים) היה כלכלה אטום של רק 40% מעורב כמויות סטוכמטריות של אלומיניום chloride, ויצר כמויות גדולות של פסולת חומצית.BHC Company (כיום BASF) פיתחה מסלול של שלוש-שלבי באמצעות חומצה הידרו-שפעתית כמו זרז כימי ומימן מחדש של צעדים ב- 77%, ו- Eact זה היה עדיין הרוויחהסטנדרט ירוק יותר.

מקרה מחקר 2: סינתזת ביו-קטליטית של Sitagliptin

Merck & Co. ו Codexis שיתפו פעולה כדי לפתח תהליך ייצור הדור השני עבור sitagliptin (Januvia), תרופה סוכרת בלוקבוסטר.התוואי המקורי השתמש rhodium-catalyzed aסימטרית תחת לחץ גבוה (250 psi) ונדרש טיהור לאחר מכן כדי להסיר את המתכת.התוואי הביו-קטליטי משתמש מתודולוגיה transam3% באמצעות הסתברות גבוהה כדי לקבל לחץ בינוני אחד על ידי לחץ בינוני נמוך יותר על ידי 09%).

מקרה מחקר 3: זרימת הכימיה עבור ממשק API אנטי-ויראלי

במהלך מגפת COVID-19, הייצור המהיר והרחב של התרופה האנטי-ויראלית remdesivir (Gilead Sciences) הפך לעדיפות גלובלית.הסינתזה המקורית המעורבת במספר שלבים מאתגרים, כולל תגובה מיליטציה מסוכנת ב -78°C ונקודת נזיקוד מסוכנת של ממשקי API ב- Gilead פיתחה תהליך זרימה מתמשך שמשלב שלבים אלה, אשר פועל בטמפרטורות גבוהות יותר (C2, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, ורמות גבוהות יותר של זמן של טיפול תרופתיות יותר, ורמות גבוהות יותר, במקום טיפול בכימיה מוגברת, ורמות יותר, ורמות גבוהות יותר, ומהירות גבוהה יותר, החל ממהירות גבוהה יותר, במקום בטמפרטורה גבוהה יותר, ומהירות גבוהה יותר, ומהירות גבוהה יותר, ומהירות גבוהה יותר, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, החל ממהירות גבוהה יותר של זמן של עיבוד משופרות, ומהירות גבוהה יותר, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן,

מקרה מחקר 4: Solvent-Free Synthesis של API של פפטייד

תרופות פפטיד חשובות יותר ויותר, אבל הסינתזה המסורתית שלהם מוצקה משתמשת כרכים גדולים של פותרי קוטב (DMF, NMP) עבור פעולות כביסה, המוביל ל- PMI גבוה חקרו את כדור מילימטר ושיטות מכניות אחרות לבצע היווצרות אג"ח peptide ללא פותרים. לדוגמה, הסינתזה של dipeptide כמודל (מודל Ichanochemical) באמצעות פלסמה גבוהה עדיין לא מקבל רמה של API תעשייתית.

אתגרים ומכשולים לאימוץ

למרות היתרונות ברורים של כימיה ירוקה, אימוץ נרחב בייצור API עומד בפני כמה מכשולים.הבנת האתגרים הללו היא חיונית לנהיגה נוספת.

סקלאלה וכלכלה תהליכים

חידושים כימיים ירוקים רבים, כגון ביו-קטאליזה וכימיה זרימה, מוצגים בקנה מידה מעבדה אבל נאבקים להגיע לייצור מסחרי. Enzymes יכול להיות יקר לייצר וייתכן שיש להם יציבות מוגבלת בתנאים תעשייתיים. Flow כורים לייצור API גבוה באמצעות חישוב דורש השקעה הון ואולי לא מתאים לכל התגובות, במיוחד אלה מעורבים מוצקים.

שיקולים ושיקולי איכות

ייצור תרופות מוסדר מאוד.שינוי מסלול סינתטי עבור API ממוכן דורש אישורים רגולטוריים, אשר יכול להיות זמן-consuming ויקר.תהליך טכנולוגיה אנליטית (PAT) ו ניטור בזמן אמת יכול לעזור, אבל המסגרת הרגולטורית של ייצור רציף עדיין מתפתח. עבור ממשקי API גנריים, עלות של אימות מחדש ואת הפוטנציאל של בעיות פטנטים איטיות עוד יותר.

גדרות תרבות וחינוך

צ'מיסטים ומהנדסים שהוכשרו בשיטות מסורתיות עשויים להיות עמידים לשינוי.כימיה ירוקה עדיין אינה מרכיב מרכזי בתוכניות לימוד לתואר ראשון רבות.תוכניות הכשרה בתעשייה, כמו אלה המוצעים על ידי ACS GCI, עוזרות, אבל יש צורך להשכלה רחבה יותר.בנוסף, הלחץ להפחית את זמן לשוק עבור תרופות חדשות יכול להרתיע את חקר מסלולים ירוקים חדשים.

שילוב של Metrics and Life Cycle Thinking

בעוד מדדים כמו PMI שימושיים, הם לא ללכוד את כל ההשפעות הסביבתיות.תהליך עם PMI נמוך יותר עדיין יכול להשתמש במשגרים רעילים. הערכת מחזור החיים (LCA) מספק תמונה מלאה יותר, אבל דורש נתונים נרחבים על מקורות אנרגיה, ייצור חומרי גלם, ופסולת טיפול.פחות חברות תרופות יש את המשאבים כדי לנהל LCAs עבור כל נתיב סינתטי. סטנדרטיזציה של מדדים ברחבי התעשייה ממשיכה לעבוד בהתקדמות.

כיוונים עתידיים וטכנולוגיות מתפתחות

העשור הבא צפוי לראות התקדמות משמעותית בסינתזה של ממשק API ירוק המונעת על ידי טכנולוגיות מתפתחות ושיתוף פעולה בין-תחומי.

אינטליגנציה מלאכותית עבור Synthesis Design

AI ולמידה מכונה יכולים לנתח מסדי נתונים עצומים של תגובות כימיות כדי לחזות מסלולים סינתטיים ירוק יותר כמו IBM RXN לכימיה ו Reaxys לאפשר כימאים לחקור מסלולים עם כלכלה אטום גבוה יותר וצעדים פחות מסוכנים.

הרחבת הסקופ של ביוקטאליזה

הנדסה אנזים ממשיכה לדחוף את הגבולות של ביוקטאליזה.אנזימים נובלים עבור C-H פונקציונליזציה, הhalogenation, ואת היווצרות פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן פחמן-פחמן מתפתחת.השילוב של ביו-קטאליזה עם כימיה זרימה (ביוקטאליזה) הוא גם אזור מחקר פעיל, המשלב את הבחירה של אנזימים עם יעילות של עיבוד מתמשך.

אלקטרו-כימיקלי ו- Photochemical Synthesis

זרם ואור חשמלי יכול להחליף משככי כימיקלים עבור חמצון, צמצום, ותגובות רדיקליות.סינתזה אלקטרו-כימית של APIs כגון rabezole אנטי-היסטמין הוכח עם יעילות גבוהה וללא זרז מתכת. תגובות פוטו-כימיקליות, המונעות על ידי אור גלוי, יכול לאפשר שינויים כי הם בלתי אפשריים בתנאים תרמיים.

כלכלה מעגלית בייצור תרופות

מעבר לתהליכים בודדים, הרעיון של כלכלה מעגלית צופה כי פסולת מתהליך אחד הופכת להאכיל עבור אחר. Solvent התאוששות ומחזור, שימוש מחדש של זרזים בילו, והשימוש בזרימי פסולת מסנזה API לייצר כימיקלים אחרים הם אזורים של עניין פעיל. חלק מהחברות חוקרות את השימוש של תרבות תאים מושקעים מייצור ביולוגים כמזון עבור מולקולה קטנה סינתזזה.

מסקנה: דרך לקראת ייצור API בר קיימא

הפיתוח של גישות כימיות ירוקות בסינתזה של API אינו אופציה - הוא דרישה דחופה לעתיד של תעשיית התרופות.כפי שהמאמר הזה הראה, עקרונות הכימיה הירוקה מספקים מסגרת חזקה לעיצוב תהליכים בטוחים יותר, יעילים יותר ופחות בזבזניים.באמצעות אימוץ ביוקקטאליזה, סטרימינג כימיה, פותרים בטוחים יותר, משככי מזון מתחדשים, ושיטות קטליטיות, התעשייה כבר הוכיחה תהליכים רווחיים ונקיים.

המקרה מחקרים על ibuprofen, sitagliptin, ו remdesivir ממחיש כי שיפורים משמעותיים אפשריים ללא שילוב איכות המוצר או תשואה.עם זאת אתגרים של יכולת דרוג, כלכלה, רגולציה וחינוך נשארים.תגבר אלה ידרוש שיתוף פעולה מתמשך בין האקדמיה, התעשייה וגופים רגולטוריים, כמו גם נכונות להשקיע מטרות קיימות ארוכות טווח.

עבור חברות התרופות, הנתיב קדימה ברור: שילוב מדדי כימיה ירוקה לתוך קבלת החלטות R&D, הכשרה כימאים הדור הבא בפרקטיקה בת קיימא, אימוץ טכנולוגיות מתפתחות כמו AI, ביו-קטאליזה ואלקטרוכימיה.התגמולים הפוטנציאליים - עלויות נמוכות יותר, אחריות סביבתית מופחתת, שיפור תדמית ציבורית, וכוכב הלכת בריא יותר - הם משמעותיים. על ידי ביצוע פיתוח מתמשך של גישות כימיות ירוקות, תעשיית התרופות יכולה להבטיח כי הם תרופות המיוצרות בעתיד הן בטוח עבור אנשים.

[ה] בנוגע לעקרונות הכימיים הירוקים וליישום שלהם לסינתזה של API, [ה]:003:0reaFLT:1] 12 העקרונות של האגודה הכימית הירוקה של החברה:203FLT:2033, מספק דוח מפורט של ה-FLT:4SERGER:5 LTDance on Quality by Design and Process innovationFLT 7.