פרוטוקולי אימות אוטומטי: הבטחת תאימות בייצור תרופות

מבוא ל- Autoclave אימות בבית מרקחת

סטריליזציה היא עמוד לא ניתן להשגה של ייצור תרופות.ללא תהליכים מאומתים, אפילו את הסיכונים של מוצרי התרופות המנוסחת ביותר לזיהום - תוצאה שיכולה להתפשר על בטיחות המטופל ולגרום סנקציות רגולטוריות.בין ארסנל טכנולוגיות סטריליזציה, ה- Autoclave נשאר כוח העבודה בתעשייה עבור ציוד וחומרים עמידים חום.עם זאת, רק הפעלת מחזור אוטומטי אינו מספק, כלומר, על ידי פרוטוקולים מתאימים ל- 10.

אימות אוטומטי הוא לא אירוע חד פעמי.זהו משמעת מחזור חיים שמתחילה כאשר הציוד נבחר וממשיך באמצעות פירוק.פרוטוקולים להבטיח כי סטריליצר פועל בתוך מפרט העיצוב שלו, כי העומסים הם עקבי סטרילי, וכי התיעוד משביע את הציפיות הרגולטוריות הגלובליות של ה- FDA, EMA, והארגון הבינלאומי לתקינה (בתקן זה, אנו מרחיבים את האסטרטגיות של שלב, ומחזקים את המושגים של המערכת הרגולטורית, אנו מציעים כל רגע נתון רגולטורית מושגים רגולטורית זמן, על בסיס בפועל, על בסיס רגולטורי, על פני ה-זמנית, על בסיס רגולטורית עקרונות רגולטוריים, על בסיס-זמנית, על בסיס-ידי ה-זמנית, אנו מציעים, על-זמנית, על-זמנית, על-זמנית, על-זמנית, על-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-ידי ה-

מה זה Autoclave אימות?

אימות אוטומטי הוא העדות המתועדת כי תהליך סטריליזציה מסוים יניב באופן עקבי מוצר מפגש המפרטים והתכונות האיכותיות שנקבעו מראש שלו.זה עונה על שלוש שאלות עיקריות:

האם ה- Autoclave הותקן כראוי ומחוברת לשימושים הנדרשים? (Installation Qualification)
האם ה- Autoclave פועל נכון בכל מחזורים המיועדים? (מבצע Qualification)
האם ה- Autoclave משיג סטריליות עבור כל תצורה של עומס? (Performance Qualification)

פרוטוקול אימות עצמו הוא תוכנית כתובה מפורטת המעדנת שיטות מבחן, קריטריונים קבלה, תפקידים ואחריות.זה הופך מפת הדרכים לביצוע שלושת השלבים ההסמכה.ללא פרוטוקול חזק, את התקפים סיכון להיות בלתי עקבי, לא שלם או בלתי מתקבל על הדעת הרגולטורים.

מסגרת התפטרות ומדוע היא חשובה

סוכנויות התפטרות מחייבות אימות של תהליכי סטריליזציה מכיוון שהשלכות הכישלון חמורות - אזכורים של מוצרים, זיהומים סבלניים ואובדן אישור שוק.ה- FDA:0 גידוד לתעשייה על מוצרי תרופות סטריליות המיוצרים על ידי Aseptic ProcessFLT:1 מדגיש כי תהליכי הפחתת לחות חייבים להיות מאומתים ומעקבים באופן דומה, GMP EU דורש 1 ליצרנים סטנדרטיים של נספח לא לספק את דרישות בקרת מחלות חום ספציפיות.

המונחים: key Regulatory

(FLT:0) FDA 21 CFR חלק 211 (cGMP עבור תרופות גמורות) אנדרל 1 - דורש אימות של תהליכי ייצור, כולל סטריליזציה.
(FLT:0)EU GMPנספח 1FLT:1 - קובע דרישות עבור מוצרי רפואה סטרילית, עם הדרכה מפורטת על אימות שיטות סטריליזציה.
(ב) 17665-1:2006FLT:1) דרישות לאימות ובקרת שגרתית של sterilization חום לחות.
(ב) [15] ,2 ,2 , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

הבנת תקנות אלה מסייעת לעצב את התוכן של פרוטוקולי אימות, במיוחד בהגדרת קריטריונים קבלה וציפיות תיעוד.

אנטומיה של פרוטוקול אימות

פרוטוקול אימות כתוב היטב הוא הבסיס של תוכנית מוצלחת.בעוד פורמטים שונים, רוב הפרוטוקולים כוללים את החלקים הבאים:

1. מטרה וסקוט

מדינות מדוע אימות מבוצע, מזהה את ה- autoclave, סוגי מחזור (למשל, מחזור נוזלי, סחורות עקפות, עומסי ⁇ ), ומגדיר גבולות (חדרים, שינויים, תצורות עומס).

2 אחריות

משימות להנדסת אימות, אבטחת איכות, מיקרוביולוגיה וצוותי תפעול.

3.מכתבים

רישומים, ידניים, נהלים סטנדרטיים (SOPs), ומסמכים רגולטוריים המשמשים לבניית הפרוטוקול.

4 תיאור מערכת

כולל מודל autoclave, ממדים תאים, מערכת בקרה, מקור קיטור וכל ציוד עזר כגון משאבות ואקום או מערכות קירור.

סעיף 5. פרדוקסים קריטיים של תהליכים (CPPs) ו-CQAss Quality Attributes (CQAs)

Identifies משתנים המשפיעים ישירות על סטריליות.CPPs טיפוסי: טמפרטורה (exposure & תא), לחץ, זמן, איכות קיטור (לא ניתן למדידה של גז, הסרת גז לא ניתן למדידה, ערך יבש). CQAs: רמת אבטחת סטריליות (SAL), אינדיקטור ביולוגי (BI) נקודות הרג, תגובה כימית ingrator.

שיטות מבחן וקבלה קריטריה

בדיקות ספציפיות: מיפוי טמפרטורה, פרופיל לחץ, אתגרים אינדיקטור ביולוגי (BI), מיקום כימי (CI), בדיקות קצב דליפות ובדיקות מים קירור.כל מבחן חייב להיות קריטריונים ברורים לעבור / חול.

7.תוכנית ההפחדה והטענות

מתאר כיצד העומסים בנויים - עומסי עומס מזוודה, צפיפות וגודל. עבור אימות ראשוני, יצרנים לעתים קרובות לרוץ שלושה מחזורים מוצלחים ברציפות עבור כל תצורה של עומס.

8. מסמכים ופעולות

מפרט כיצד נתונים גולמיים, תרשימים, ודיווחים חריגים מוקלטים.יש לתעד כל סטייה עם ניתוח שורש ופעולות תיקון לפני שהפרוטוקול אושר.

לאחר אישור הפרוטוקול, ביצוע מתחיל ברצף IQ (OQ) אין לעשות צעד, כל אחד מהם מתבסס על העבר.

התקנה (IQ): הקמת הקרן

IQ מעריך כי אמצעי מניעה וכל מערכות התמיכה מותקנות על פי המפרטים והציורים ההנדסיים של היצרן כוללים:

בדוק חיבורים חשמליים נגד דיאגרמות מתפתלות.
אישור גודל קיטור ואספקת מים ולחצים.
בדיקת חיבורי ניקוז ומניעת זרימה אחורית.
תיעוד רשימות של חלקי חילוף שאושרו.
הבטחת גירסאות תוכנה וקושחה זו תואמת את מפרט ה-.
חיישני טמפרטורה קצרים, משדרי לחץ, וזמני זמן.

IQ כולל גם אימות כי המעיל של carclave הוא מבודד ומתואם, וכי תכונות בטיחות (מסומים הקלה בלחץ, דלת interlocks) לתפקד כמו תוכנן. IQ שלם מייצר תיעוד מעקב כי הציוד מוכן לבדיקה פונקציונלית.

המונחים: Proving Functional

OQ בוחן את פעולתו של אוטוקלב לאורך כל טווח התפעול המיועד שלה.המטרה היא להוכיח כי ה- Autoclave יכול לשמור על התנאים הדרושים לכל סוג מחזור. Common OQ כוללים:

התפלגות טמפרטורה של חדר

מיקום calibrated thermocouples במקומות מרובים בתוך תא ריק (בדרך כלל 12-20 נקודות) ולנהל מחזור סטנדרטי של סטריליזציה. אחידות מקובלת היא בדרך כלל ±1 מעלות צלזיוס בנקודת ההתחלה.מבחן זה מאשר כי מערכת חימום של autoclave הוא אפילו חלוקה קיטור.

טמפרטורה בטמפרטורת החדר

חזור על מיפוי טמפרטורה עם העומס הכבד ביותר, המאתגר התרמית ביותר.זה מזהה כתמים קרים ואמת כי כל חלקי העומס מגיעים לטמפרטורת סטריליזציה עבור זמן התחזוקה הנדרש.

פרופיל פרופיל

לחץ תאים שיא לאורך כל המחזור כדי להבטיח את היטל שמירה על לחץ תקין במהלך שלב סטריליזציה ובמהלך הדופקים של ואקום / לחץ (אם רלוונטי).

דלתות Interlock ו- Safety Tests

בדוק כי הדלת לא ניתן לפתוח כאשר התא הוא לחץ או מעל טמפרטורה בטוחה.

מבחן Leak Rate

עבור carclaves עם מחזורי ואקום, לבצע בדיקת קצב דליפה על ידי ציור ואקום לחץ ניטור עלייה על פני תקופה מוגדרת. שיעור דליפה גבוה מצביע על חותם לא מספיק ופוטנציאל עבור זיהום ingress.

תוצאות OQ קובעות את הפרמטרים התפעוליים הבסיסיים.אם לא ניתן לעמוד בקריטריונים קבלה של OQ (למשל, אחידות טמפרטורה מחוץ לספקטרום), צוות הספק או תחזוקה חייב לתקן את הבעיה לפני שתמשיך ל- PQ.

המונחים: Proving Sterilization Efficacy

PQ מראה כי ה- Autoclave מייצרת באופן עקבי עומסים סטריליים בתנאים שגרתיים.שלב זה נקרא גם אימות תהליך סטרליזציה (SPV) ויש לבצע עם סוגי העומס בפועל ישמש בייצור.

מדדי הביולוגיה (BIs)

הבדיקות הקפדניות ביותר PQ להשתמש באינדיקטורים ביולוגיים המכילים ספירות חיידקיות עמידות בחום, בדרך כלל (FLT:0)Geobacillus stearmophilus 1 לחום לחות.BIs ממוקמים במקומות ה-to-to-sterilize ביותר שנקבע במהלך מיפוי OQ (למשל, מרכז של עומסים צפופים, בתוך מכשירים lumen).

מדד כימי (CIs)

CIs מספקים אישור חזותי כי העומס נחשף לתנאי סטריליזציה. בעוד CIs לבד לא יכול לאמת סטריליות, הם בעלי ערך עבור ניטור שגרתית ולדחיית עומסים שלא מעובדים.

אתגר המטענים הגרוע ביותר

רגולטורים מצפים לאישור כדי לכסות את תצורות העומס המאתגרות ביותר.לדוגמה, משטח צפוף של זכוכית או מערכת תוכנה חלולה גדולה יכול לפעול כחסמים תרמיים.פרוטוקול חייב להגדיר את "מקרה הווקטורט" ולהדגים שגם זה העומס משיג סטריליות.שלוש מחזורי PQ מוצלחים רצופים עבור כל סוג של עומס הם תקן התעשייה.

חידוש טריגר

PQ אינו מסתיים לאחר שלושת השלבים הראשונים.התאוששות תקופתית נדרשת בכל פעם ששינויים מתרחשים:

פינוי הרכב
החלפת רכיב גדול (לוח הבקרה, דלת כלי רכב, אלמנטים חימום).
מבוא של תצורה חדשה של עומס או חומרי אריזה.
תוכנה או קושחה שדרוגים
כשל במהלך ניטור שגרתי (למשל, תוצאה חיובית של BI).

גם התעצמות שנתיות או דו-שנתיות נפוצות על מנת להבטיח שהמערכת לא נסחף.יש יצרנים בוחרים לבצע החלמה מלאה של שלושה מחזוריים; אחרים IQ מופחת / OQ בתוספת PQ מבוסס על הערכת סיכונים.

איכות Steam: The Overlooked Variable

(FLT:0Steam QualityFLT:1) משפיע ישירות על יעילות סטריליזציה.חוסר קיטור נושאת גזים שאינם ניתנים לערעור או לחות מוגזמת יכול ליצור כיסים אוויריים ונקודות קרות צריך לכלול בדיקות עבור:

גזים שאינם ניתנים להשגה (NCGssib)FLT 1:1 - אסור לעלות על 3.5% v /v לכל EN 285.
(ב) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(ב) ,0) סופרמבולראט (SuperheatphFLT:1) - הטמפרטורה לא צריכה לעלות על טמפרטורת השאיבה על ידי יותר מ 25 מעלות צלזיוס (אם יש צורך בכך).

בדיקות איכות Steam משולבות לעתים קרובות IQ או OQ. כשל כדי לעמוד בסטנדרטים אלה יהיה לא חוקי אפילו PQ שהוצא להורג באופן מושלם, כי הקיטור נמסר עשוי לא לספק את המאפיינים הנכונים של העברת חום.

מסמכים ומלכודות נפוצות

הפלט של אימות הוא חבילת מסמכים: הפרוטוקול, הדפסת נתונים גולמית, יומני ה-BI Incubation, דוחות סטייה, ודיווח סופי של אימות תוצאות כוללים: שגיאות נפוצות כוללות:

(ב) מיפוי טמפרטורה מלא (FLT) 1 - מעט מדי תרמוסקופים או מיקום רק במקומות קלים.
(ב) ,0) ,Using יפוג ב-BIs או CIsherFLT:1 - מוביל לתוצאות לא אמינות.
(ב) ,0) תצורה של עומס עקבי (FLT:1), שינוי תוכן עומס בין אימות פועל ללא מסמך.
(ב) ,0) בדיקות איכות קיטור (FLT:1), בהנחה כי קיטור הבניין תמיד מקובל.
(ה) ,0) ,החזרות לאחר שינויים קטנים של חליל 1:1 - כל שינוי בגיאומטריה התאית (למשל, הוספת מדף) יכול לשנות את זרימת האוויר ואת חלוקת החום.

כדי להימנע ממכשולים אלה, סקירה חוצה-תפקודית של הפרוטוקול לפני ביצוע ומערכת בקרה חזקה של שינוי הם הכרחיים.

קישור ל-Routine Monitoring

לאחר אימות ראשוני, יש לפקח על ה- Autoclave במהלך הייצור. ניטור Routine כולל:

הקלטה של כל תרשים טמפרטורה ולחץ של כל מחזור (התרפסה ומאוחסנים).
מדי יום או שבועי בדיקת BI (בדרך כלל אינדיקטור אחד לטעון, ממוקם במקום הקר).
בדידות תקופתית של חיישנים.
בדיקות קצב Leak (לפחות פעם אחת לעבור עבור מחזורי ואקום).

נתונים של ניטור שגרתי צריך להיבדק עבור מגמות - למשל, עלייה איטית בזמן לחץ תאים יכול להצביע על מלכודת אדים מזעזע.גילוי מוקדם מונע סחף אימות ולהפחית את הזמן.

דוגמה מעשית: אימות של Double-Door Autoclave עבור Aseptic Filling

שקול מתקן תרופות עם מעבר דלת כפולה דרך carclave כי sterilize עוצרי זכוכית וזכוכית דרך שבילים בשימוש בקו חיקוי אספטי.פרוטוקול אימות יכלול:

(FLT:0) הגדרה:0 (Load Definition:FLT:1; 3 תצורה סטנדרטית של עומס: (א) אל-חלד פלדה מלא עם עוצרי-פנים, (ב) זכוכית מזכוכית במגשים, (c) עומס מעורב המכיל חלקים קטנים ואג'וינג.
(ב) ,0) ,(ב) ,(ב) , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
מיקום:0.10.BI: ⁇ FLT:1 ; 12 BIs לכל מחזור, עם שישה ממוקמים במקומות הקשים ביותר המבוססים על מיפוי OQ.
(FLT:0) Execution: 3 מחזורים מוצלחים רצופים לכל עומס, עם מיפוי טמפרטורה מלא, בדיקת תרשים לחץ, ו-BI incubation (48 שעות ב 55-60 מעלות צלזיוס).

לאחר אימות, יחידת האיכות נושא תעודה של אימות, ואת ה- Autoclave שוחרר לייצור שגרתי.פרוטוקול והדו"ח הסופי מאוחסנים בקובץ המאסטר אימות האתר.

מסקנה: בניית תרבות משלימה

פרוטוקולי אימות אוטומטי הם המסגרת המובנה שהופכת חתיכת ציוד לתוך כלי אמין sterility הבטחת sterility. על ידי ביצוע קפדני של IQ, OQ, ו- PQ - ועל ידי טיפול באיכות קיטור, עומסים הגרועים ביותר, ותיעוד - יצרנים פרמצבטיים ליצור את הראיות כי הרגולטורים דורשים וחולים תלויים בהגדרה היא אף פעם לא סטטית; זהו תהליך חי הדורש מעקב מתמשך באמצעות מעקב ותיקון של ארגונים, אשר מעצימה, ותיקון של אבטחה, ותיקון של אבטחה יעילה, ופגיעה במקרים של אבטחה יעילה של אבטחה, ואפקטיביעתית, ותיקון של אבטחה, ותיקון של אבטחה, ותיקון של אבטחה, ואפקטיביעתית, ותיקון של אבטחה.

לקריאה נוספת, התייעצו עם ה-FLT:0; ISO 17665 סדרות ריצוף (איור) 1:1 ו-(FLT:2PDA דו"ח טכני מס' 6103FLT:3 על אימות קיטור.משאבים אלה מספקים פרטים טכניים עמוקים יותר על פיתוח מחזור, הבריון הביולוגי, וגישות מבוססות סיכון להחלמה.