מבוא

מחלת ריאות נותרה אחת הסיבות העיקריות לתמותה ברחבי העולם, עם תנאים כגון מחלה ריאות חסימתית כרונית (COPD), פיברוזיס מחתרתי חריפה (IPF), ותסמונת מצוקה חריפה (ARDS) המשפיעה על מיליונים.למרות ההתקדמות בטיפולים תרופתיים ייחודיים ואוורור מכני, יכולת הריאקציה המוגבלת של הריאות פירושה כי נזק חמור מוביל לעתים קרובות לאובדן בלתי הפיך של תפקוד פיזיקלי של דלקת ריאות, ותפקוד דלקת ריאות יחידני, במיוחד.

בעשור האחרון, גוף גדל של מחקרים פרה-קליניים הראה כי אסטרטגיות מבוססות הידרוגל יכולות לקדם את ניוון אלבוואר, להפחית את הפיברוזיס, ולשפר את החלפת הגז במודלים של בעלי חיים.עם זאת, בתרגום ההצלחות הללו לפרקטיקה קלינית דורשות אתגרים נוספים בעיצוב חומרי, שילוב מארח ויציבות ארוכת טווח. מאמר זה בוחן את המצב הנוכחי של טכנולוגיית הידרוגל להתחדשות רקמות, פרטים, הקומפוזיציה שלהם, המנגנונים, ויתרונות המנגנונים, התקני פעולה, ויציבות, שעדיין יכולים להיות סטנדרטיים.

מה הם הידרוג'ל?

(החללים הם תלת-ממדיים, רשתות פולימרים הידרופיליים הידרופיליים המסוגלות לשמור כמויות גדולות של מים - לעתים קרובות 90% או יותר של משקלם הכולל - תוך שמירה על שלמות מבנית.תוכן המים הגבוה הזה דומה לזה של רקמות ביולוגיות, מתן ביו-אופטימיות מעולה ותגובה דלקתית מינימלית.

המאפיינים הפיזיים של הידרוגלים - ספונטניות, קשיחות, התנהגות נפיחות וקצב ההשפלה - ניתן לכוון על ידי התאמת ריכוז פולימר, צפיפות חוצה, משקל מולקולרי. עבור הנדסת רקמות ריאות, פרמטרים אלה הם קריטיים כי alveolar אפיתליום הוא דק וגמיש מאוד, עם מודולוס גמיש בטווח של 1–10 kPa אם גלאז הוא עשוי לחקות אינטראקציות פיזיולוגיות, אפילו יכול להזיז;

תכונות מפתח לתיקון Lung

  • (FLT:0) BiocompatibilityFLT:1 - מינימאל cytotoxicity והכרה חיסונית; לעתים קרובות מושגת על ידי שימוש רכיבי ECM הילידים או פולימרים סינתטיים מוכרים היטב.
  • (FLT:0)PorosityFLT:1 - נקבוביות מחוברות (בדרך כלל 50–500 מיקרומטר) להקל על הגירה תאים, דיפוזיה תזונתית, והסרת פסולת; חיוני עבור vascularization.
  • (FLT:0) BioactivityveFLT:1 - היכולת להציג גורמי צמיחה (למשל, VEGF, FGF, HGF) ו- cell-adhesion ligands (למשל, RGD peptides) כי התנהגות תאי גזע ישירה.
  • (ב) ,0) ,DegradabilityFLT:1 - שליטה בהתמוטטות לתוך מוצרים לא רעילים, התאמה אידיאלית לשיעור היווצרות רקמות חדשה.

מקור: Hydrogels in Lung Tissue Regeneration

הפונקציה העיקרית של הפיג'ל הוא לספק ממטריקס זמני תוספתי התומך בגלולה של רקמת ריאות פגועה.לאחר פציעה, ECM הילידים לעתים קרובות מפורש או מוחל על ידי רקמת צלקות פיברטית. הידרוגלים יכולים למלא פגמים אלה, להציע תמיכה מבנית מיידית, ולהניב בהדרגה את החלל כמו תאים אפיקוגניים לשחזר את הארכיטקטורה האלבאריתארית (R) בטיפולים מבוססי תאים:

מעבר למגום, הידרוגלס לפעול כמו FLT:0local Delivery Systems אספקת 1:FLT 1 עבור סוכנים טיפוליים.על ידי שילוב גורמי צמיחה, ציטוקינסים, או אפילו חומרים גנטיים (למשל, siRNA, mRNA) בתוך רשת הפולימרים, הם יכולים לשנות דלקת, לעורר אנגיוגנזה, ולהוביל תאים שונים באופן ספירואלי של תרכובת דלקת נגד עכבר (Fic) כמו תרכובת חומצה heveicic) כמו חומצה hydrogicol חומצה hegicial של תרכובת (ה) של תרכובת חומצה hegicol תרכובת חומצה hegicigicol) היה יכול היה לקדם את החומצה חומצה hegicigic תרכובת חומצה hydrogic חומצה heg) כמו חומצה hydroggg) היה יכול היה לקדם את החומצה חומצה hegic תרכובת של חומצה hydrogic תרכובת של תרכובת של חומצה hydrogic תרכובת של נוגדנים חומצה hegicial חומצה heggggggggggicial חומצה hydrogggggggggggggggg) כמו חומצה heggg) כמו חומצה hydrophogenic חומצה hydrog) כמו חומצה heg

אכילת אלבולדר ניצ'ה

משטח ההחלפה של הריאה מורכב מסוג I וסוג II alveolar תאים אפיתלאלי (AEC1 ו- AEC2) מעל פני כדור מרחץ דק ורשת קפילארית דחוסה. hydrogels ניתן לתכנן עם microFLT:0 ⁇ s של קשיחות FLT:1 ו-FLT:2bioactive מולקולות 3Falralralric כדי לחקות תאים כגון גליקולאריים.

שינוי מיקרוניום של החיסון

במחלת ריאות, דלקת כרונית היא מחסום גדול להתחדשות. hydrogels ניתן להנדס כדי לשחרר את ה-FLT:0 אנטי דלקתי הוא מחסום גדול לcytokinesFLT:1 (למשל, IL-10, IL-4), IL-4) או ל-Siltainrative Pro-inflammatory cytokinespher (למשל, TNF-α, IL-1) באמצעות שימוש בתאים קידודיים קריטיים של אימונומטרוניים או מ-Fer.

היתרונות של שימוש ב- Hydrogels

התכונות הייחודיות של הידרוגלס מציעות מספר יתרונות ברורים עבור הנדסת רקמות ריאות בהשוואה לחומרים אחרים (למשל, decellized ECM scaffolds, ⁇ פולימרים סינתטיים, חומרים המבוססים על קרמיקה) להלן, אנו מרחיבים את היתרונות העיקריים:

1 ביו-קופטרון וצמצום אימון Rejection

מכיוון שניתן לנסח הידרוג'ל ממרכיבים טבעיים של ECM (collagen, חומצה היאלורונית) או פולימרים סינתטיים אינרטיים, הם בדרך כלל מעוררים תגובה גוף זר מינימלית (זה חשוב במיוחד בריאה, שבו overactivation חיסוני יכול להחמיר את הפגיעה. hydrogels רבים הם גם לא-adhesive חלבונים ותאים, אשר ניתן לשנות על ידי הוספת מוטיבים ביולוגיים לתפקודם (reme) ללא גירוי יתר של דלקת ריאות (retraasteredicial) או .

תכונות מתאימות ל-Tissue Needs

(המכונה, הכימיה וההשפלה של הידרוגלס ניתן להתאים למגוון רחב של ריאה, אשר עובר מתיחה מחזורית במהלך נשימה, הידרוגלס עם FLT:0viscoelastic PropertiesFLT:1 ושמירה על עמידות מיקרו-אטורית (FLT 3:2fatigue ResistanceFLT 3: הם קריטיים ל- Crosslinkingכימיה (קוהשווה לעומת הפיכה הדדית) ניתן לכוון כדי ליצור תכונות נשימה חיוניות עבור זיהומים כגון מיקרו-אפקטיביים (מדומים) אשר הם חומרים נוקשות (מדומים).

אספקה מקומית של סמים וגורמי צמיחה

ניהול שיטתי של טיפולים עבור מחלת ריאות לעתים קרובות תוצאות הצטברות ריאות ירודה ותופעות לוואי לא רצויות. הידרוגלס מאפשר (FLT:0spatio זמני שליטה FLT:1 על שחרור סמים: על ידי ניצול גורמי צמיחה nanoparticles או באמצעות מערכת שחרור מבוססת זיקה, המינון והמשך יכול להיות מותאם לשלב של ריפוי.

4 תמיכה ב- Cell Attachment ו-Pult

הידרוגלים טבעיים כמו קולגן ו fibrin באופן אטי מכילים תחומים הקשורים תאים (למשל, רצף RGD) עבור הידרוגלס סינתטי, ligands peptide יכול להיות מחובר באופן שווה למקדם דבקות חד-משמעית PEGigin-mediaed.זה חיוני עבור תאים תלויים עוגן כגון תאים אפיתליים וסימניים, אשר דורשים מחקרים מפוכחים יותר.

5.Ease of Administration באמצעות כבישים פולשניים מינימליים

ניתן להחדיר הידרוג'לים רבים כנוזל כי ג'ל יושב על חשיפה לתנאים פיזיולוגיים (למשל, טמפרטורה, pH, או ריכוז איטוני) נכס זה מאפשר עבור FLT:0minimally DeliveryFLT:1 באמצעות השתלות bronchoscopy או הזרקת מחט ישירות לתוך אזורים ריאות פגומים.

אתגרים וכיוונים עתידיים

למרות ההבטחה המשמעותית, יש לטפל בכמה מכשולים מרכזיים לפני חידוש ריאות מבוסס הידרוגל הופך למציאות קלינית.

כישוף ושומן דינמי

הריאה נתונה למחזורים מכניים רצופים (10–20 נשימות לדקה, עם גידול של עד 20% במהלך נשימה טיטד) הידרוג'לים רבים, במיוחד אלה שחצובים ללא הפרעה, יכולים עייפות וסדקים בתנאים כאלה, חוקרים מפתחים את ה-FLT:0double-networkgelsFLT:1 ו-FLT:2nacomnopovesure תחת תנאים כאלה.

שליטה על הפחתת משקל ו Clearance

(ההחלל האידיאלי מתמוטט בקצב שמתאים להיווצרות של רקמות חדשות.אם הוא מידרדר מהר מדי, ההתמוטטות הפעוטת לפני שהתאים הפיקו מספיק Native ECM; אם לאט מדי, הוא עלול לעכב את השיפוץ ולגרום לדלקת כרונית.הרבה הידרוגלס טבעי (למשל, התנגשות) מתמוסס באמצעות מטבוליטים ממטריקס (MPs), אך ההידרדרות שלהם עלולה להיות מלאה ברקמות של סיבית לאחר מכן, אך ורקמות מחוספסת, אך ורקמות, כאשר היא בעלת סיכון של HIV, לאחר מכן, היא נמוכה יותר מחוספסת, אך ורקמות, היא בעלת טווח, כלומר, היא נמוכה יותר מטבולית, היא בעלת טווח, כאשר היא נמוכה יותר, כאשר היא בעלת טווח: 1.

ואסקוליזציה והובלת חומרים מזינים

(הרקמה Lung הוא מאוד פולשני; עבור כל השתל של גודל קליני רלוונטי, רשת מיקרו-וסקולרי פונקציונלי הוא הכרחי לספק חמצן וחומרים מזינים להסיר פסולת. הידרוגלים לבד לא יכול להשיג את זה; הם דורשים FLT:0angiogenic גירוי microvascular חיוניFLT:1 או באמצעות שחרור גורם גדילה, תרבות משותפת עם תאים קצה, או מיקרו-מדומים מראש.

תגובה אישית ושילוב מארח

אפילו הידרוג'לים לא תואמים יכולים לגרום תגובה של גוף זר (FBR) המאופיינת על ידי היתוך מקרופיד לתאים ענקיים ו- fibrous encapsulation. in the ריאות, FBR יכול לפגוע בחילופי גז או לגרום ל עצירות.אסטרטגיות כדי להפחית FBR כוללים שימוש ב-FLT:0ultra-low-lowing folsFalLT:1 (למשל, zwiionics) במולקולות מסוג hydropg, phen) או phenicg.

סקלאלה וייצור

(תרגום טכנולוגיות הידרוג'ל מספסל ועד מיטתה דורש ייצור יעיל, עלות תחת תרגול ייצור טוב (GMP) תנאים משתנים כגון טוהר פולימר, ההומוגניות חוצה קישור, ו סטריליזציה חייב להיות נשלט הדוק מאוד.עבור הידרוג'ל תאים קבועים (GMP-ladengels), יכולת הכדאיות של תאים במהלך עיבוד ואחסון מוסיפה שכבה נוספת של מורכבות: F:0reatical LTic LT2Falic) להישאר טיפול תרופתי ו-Fidic סטנדרטי ל-Fidation (Ric) אך ורק כדי לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על תרופות נוגדות ביולוגית ו-D2DValated) אך ורק כדי לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על מנת לשמור על תפקוד (DValated)

כיוונים עתידיים

(הדור הבא של הידרוג'ל להתחדשות ריאות עשוי למנף התקדמות ב-FLT:0 חומרים חכמים (FLT:1) אשר מגיבים לרמזים ביולוגיים.לדוגמה, הידרוג'ל שמשנים נוקשות בתגובה ל- pH, מינים חמצן תגובתיים (ROS), או פעילות אנזים יכולה לשמש לשחרור מטענים טיפוליים רק באזורים פירומיים או לא מזוהמים.

כיוון מבטיח נוסף הוא השימוש של FLT:0 hydroogel microparticlesFLT:1 (מיקרוגלים) כ אבני בניין עבור הנדסת רקמות מודולריות. מיקרוגלs ניתן מוזרק ולאחר מכן להיות מקובצים בגוף לתוך הפיגומנים גדולים יותר, המציע אמצעי פולשני מינימלי לטיפול ריאה רב-מוקד. הם יכולים גם להיות טעון עם סוגים שונים של תאים וגורמים, המאפשרים התחדשות heterous מעבר הריאות.

תרגום קליני ידרוש בדיקות קפדניות במודלים פרה-קליניים רלוונטיים, במיוחד בבעלי חיים גדולים (למשל כבשים, חזיר) שיש להם גדלים ריאות וביו-מכניקה דומים לבני אדם.כמה ניסויים קליניים מוקדמים (למשל, באמצעות הידרוג'לידים חומצה היאלורונית עבור החותמות לאחר ניתוח ריאות) הראו בטיחות, אך לא היו עדיין נקודות קצה ממוקדות בין מרכזי ייצור אקדמיים ונווטים.

מסקנה

הידרוגלס מציעים פלטפורמה מאוד מתאימה עבור חידוש רקמות ריאות, שילוב היתרונות של ECM חיקויry, משלוח סמים מקומי, ותמיכה סלולרית, בעוד אתגרים רבים נשארים - במיוחד עמידות מכנית, vascularization, ושילוב מארח - קצב החדשנות בכימיה הידרוג'ל, biofabricationcationcationcationcation, ו immunomodulation מציע כי מכשולים אלה הם מתמשך ההשקעה הבסיסית במחקר ופיתוח נשימה סביר מאוד עבור טיפולים פולשנית, סביר מאוד יעיל ביותר עבור טיפולים פולשנית, בסופו של טיפול כימי, בסופו של דבר, בסופו של דבר, בסופו של דבר, הוא יעיל יותר יעיל יותר יעיל של דבר, הוא יעיל יותר יעיל יותר יעיל של דבר, עבור השפעות פולשנית, עבור השפעות פולשנית של דבר, עבור השפעות פולשנית של דבר, ירידה יעילה יותר, עבור השפעות פולשנית, ירידה יעילה יותר, עבור השפעות פולשנית של דבר, עבור השפעות פולשנית של דבר, ירידה יעילה יותר ויותר יעיל יותר ויותר יעיל של המחלה.

(ב) [ה] [ה]], ראו את העבודה של [ה] [ה'] [ה']'[ה']'[ה']'[ה]']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']'[ה']''[ה']']'''''']''''''''[ה'']'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''