שם הסרטון: A New Frontier in the Fight Against Superbugs

התנגדות אנטימיקרוביאלית (AMR) הוכרזה כאחת מעשרת האיומים המובילים על בריאות הציבור על ידי ארגון הבריאות העולמי.הצנרת לאנטיביוטיקה חדשה כבר יבשה במשך עשרות שנים, מה שהשאיר רופאים עם כמה אפשרויות נגד פתוגנים עמידים לתרופות מרובות-הביולוגיה הסינטית - עיצוב מחדש של מערכות ביולוגיות מבטיחות למטרות מועילות - מציע גישה טרנספורמטיבית לגילוי אנטיביוטיקה.

מה זה Synthetic Biology?

הביולוגיה הסינתטית יושבת בצומת של ביולוגיה מולקולרית, הנדסה, מדעי המחשב וכימיה.בניגוד להנדסת חשמל גנטית מסורתית, אשר בדרך כלל עושה שינויים קטנים, ממוקדים באורגניזמים קיימים, ביולוגיה סינתטית שואפת לבנות חלקים ביולוגיים חדשים לחלוטין, מכשירים ומערכות - או כדי לחדש אורגניזמים קיימים בעקרון, ייצור דרכים מורכבות כולל סינתולוגיה של DNA (כתוב strands ארוך של DNA מותאם אישית), CRIS-D גנום מבוסס, כולל תאים גנטיים מורכבים, כולל תאים מורכבים, עיצוביים מורכבים, כולל תאים מורכבים, מודלים מורכבים, כגון שיטות חישוביים מורכבים, כגון תאים מטבוליים, עיצוביים, שיטות מורכבות.

השדה התבגר במהירות מאז תחילת שנות ה-2000.העלות של סינתזת DNA נפלה באופן דרמטי, ממצאים אוטומטיים יכולים לבחון אלפי עיצובים בשבוע, ואלגוריתמים של למידת מכונה יכולים כעת לחזות מבנים ופעולות אנזימים עם דיוק יוצא דופן.

דרושים אורגנטיים ל- Novel Antibiotics

ההתנגדות האנטיביוטית אינה איום עתידי – זהו משבר המתגלה כעת.דוח 2023 של ארגון הבריאות העולמי על AMR מעריך כי ההתנגדות החיידקית גרמה ישירות ל-1.27 מיליון מקרי מוות ברחבי העולם ב-2019, ומספר זה עולה.הדיווח של Carbapenem-resistantantances (FLT:0Aciobacter bauiiFLT:1), אשר עשוי להיות בעל עדיפות קלינית חדשה של 2, 000:

הבעיה העיקרית היא שגישות גילוי אנטיביוטיקה מסורתיות כבר מדורגת. Soil-dwelling microorganisms כבר המקור העיקרי של אנטיביוטיקה במשך עשרות שנים, אבל "פרי התלוי" כבר ברובו כבר נבחרה.המסכים של ספריות מוצרים טבעיים יותר מניבים תרכובות ידועות יותר ויותר, בעוד ספריות כימיות סינתטיות לעתים קרובות לא לייצר מולקולות עם תערובת נכונה של נוקשות, בטיחות, ותכונות כמו סמים.

(ב) ,0) דף ההתנגדות האנטימיקרוביאלית של ארגון ה-FLT:1 מציע נתונים מפורטים והמלצות אסטרטגיות.

הגבלות על גילוי מסורתי

  • (FLT:0) גילוי של תרכובות ידועות: ⁇ F1) הקרנה מסורתית מזהה את אותם מולקולות שוב ושוב כי רוב המיקרובים הטיפוח-המורכבים מייצרים רק חלק מהפוטנציאל הגנטי שלהם בתנאי מעבדה.
  • (FLT:0)Narrow Chemical Varirough: 1FLT:1 , הפיגמומים של מוצר טבעי מנוצלים באופן נרחב, ושיעורים כימיים רבים נמצאים כעת בפגיעה במנגנוני ההתנגדות הנרחבים.
  • (ב) עלות גבוהה ושפל: FLT:1 פועל תסיסה בקנה מידה גדול ומסך טיהור הוא יקר ואט, לעתים קרובות לוקח שנים מפגיעה להוביל.
  • התפתחות:0 (Resistance Development: FLT:1Build) אפילו מולקולות חדשות דומות מבחינה מבנית לתרופות קיימות יכולות להתמודד עם עמידות בין-תחומית, צמצום תוחלת החיים הקלינית שלהן.

ביולוגיה סינתטית מתקרבת לפיתוח אנטיביוטיקה

ביולוגיה סינתטית מתייחסת למגבלות אלה על ידי מתן עיצוב רציונלי, מסלול מספק, אופטימיזציה גבוהה דרך חישובית. במקום להסתמך על הזדמנות או הקרנה כוח רוטט, החוקרים יכולים מהנדס אורגניזמים לייצר תרכובות חדשניות, להפעיל אשכולות גנים ביוסינתזה "קריטי" ואפילו ליצור ארכיטקטורות כימיות חדשות לחלוטין.

Pathway Engineering and Cryptic Cluster Activation

(האנטיביוטיקה הידועה ביותר מגיעה מנתיבים מטבוליים משניים בחיידקים (במיוחד FLT:0) מינים של חומרים מטבוליים משניים (בעיקר ⁇ ) ופטריות (Genome Sequencing) גילו כי אורגניזמים אלה יש הרבה יותר אשכולות גנטיים ביו-סינכיים (BGCs) מאשר ביטויים סטנדרטיים תחת תנאים מעבדה סטנדרטיים - לעתים קרובות נקראו "סיווי" או "קריטי" ביולוגיה סינתטית מספקת כלים ביולוגיים ביולוגיים ביולוגיים ביולוגיים ביולוגיים בעלי ערך רב-מספקים כדי לקדם אותם על ידי אורגניזמים חזקים, על ידי אורגניזמים עם אורגניזמים אורגניזמים עם אורגניזמים אורגניזמים אורגניזמים אורגניזמים פולשים:

לדוגמה, התגלית של teixobactin (אנטיביוטיקה ממוקדת תאים) המעורבת בטיפוח חיידקי אדמה שלא ניתן להעלות על הדעת בעבר, אך ביולוגיה סינתטית יכולה לקחת צעד נוסף: על ידי סינתיזציה וחיזוק BGCs מדנ"א מייצור נוגדנים, החוקרים יכולים לגשת לפוטנציאל הכימי של מיקרובים שלא ניתן לגדל במעבדה בכל נתיב הנדסה, מאפשר גם החלפתם של תרכובות פוליאו-חומרים היברידית או חומרים לא-חומרים.

ג'ין סינתזות וד נובו עיצוב של Antimicrobial Peptides

(במקום להסתמך על תבניות טבעיות, ביולוגיה סינתטית יכולה לעצב מולקולות אנטימיקרוביאליות חדשות לחלוטין.אנטימיקרוביאליות (AMPs) הן מעמד מבטיח: הן קצרות, peptides אמפטיים אשר משבשים מלמברנס חיידקי.עם זאת, AMPים טבעיים לעתים קרובות יש יציבות ירודה, רעילות לתאי ממאמני, או עלויות ייצור גבוהות.

למידת מכונה היא מאיצה תהליך זה.מודלים יכולים לחזות פעילות מיקרוביאלית, המומית, ונכסים אחרים מרצף peptide, ולאחר מכן להציע גרסאות אופטימיזציה.בדוגמה בולטת אחת, מדענים ב-MIT השתמשו מודל למידה עמוק למסך מעל 100 מיליון מולקולות וזיהה מועמד אנטיביוטיקה חדש, halicin, אשר הראה פעילות סינטטית אפילו נגד תרופות עמידת, בעוד הוא בעל נטייה מהירה של עיצוב.

הנדסה מארחת לייצור יעיל

אפילו המולקולות האנטיביוטיות הטובות ביותר הן חסרות תועלת אם הן אינן יכולות לייצר בקנה מידה ובעלות סבירה.אנטיביוטיקה של מוצרים טבעיים רבים הן מטאבולטים משניים מורכבים שאינם יכולים להיות מסונתזים מבחינה כימית; תסיסה של המפיק הילידים היא לעתים קרובות איטית ונמוכה.

הנדסה מארחת כוללת אספקת מבשר קידוד, חיסול מסלולים מטבוליים מתחרים, ושיפור סובלנות למוצר.לדוגמה, ייצור של Artemisinin (אנטי-מילאריאל) ב שמרים היה הישג ציוני דרך, ואסטרטגיות דומות מוחלות כעת על אנטיביוטיקה.

ביולוגיה סינתטית ללא תאים עבור פשטות מהירה

גישה משלימה מתפתחת היא ביולוגיה סינתטית ללא תאים, אשר משתמשת לחלץ תאים מעוות (או אנזימים טיהור) לבצע תגובות ביוכימיות מחוץ לאורגניזם חי.מערכות ללא תאים עקפים את המגבלות של יכולת תאים - ביניים רעילים לא להרוג את המארח, ואופטימיזציה של נתיבים ניתן לעשות בתוך מספר שעות ולא שבועות.

סיפורי הצלחה מרכזיים: ביולוגיה סינתטית מספקת

בעוד מאמצים רבים עדיין בשלב המחקר, כמה הצלחות בולטות מדגימות את כוחה של הגישה הביולוגית הסינטטית.

  • החוקרים מאוניברסיטת רוקפלר השתמשו בביולוגיה סינתטית כדי לייצר צורות שונות של Vancomycin להתגבר על התנגדות.על ידי שינוי עמוד השדרה של peptide והוספת כימות קידוד שומנים, הם יצרו תרכובות עם פעילות רבת עוצמה נגד vancomycin כי להתגבר על התנגדות.
  • (FLT:0) Malacidins: FLT:1 ⁇ אנטיביוטיקה תלויה סידן אלה התגלו על ידי הכרייה דנגנומית DNA מדגימות אדמה. אשכול הגן הביוסינתזה זוהה, מסונתז, והביע ביטוי במארח heterologous, הניב שיעור חדש של אנטיביוטיקה פעיל נגד MRSA ו פתוגנים חיוביים אחרים של דקדוק.
  • (ב) [ה]] [ה]] [ה]]] [ה]] [ה]]]] [ה]]]]] [ה]]]] [ה]]]ההההההההההההההההמדענים [העל-פי] [ה'על-פי]''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''
  • (ב) [ה] [ה]: [ה] [ה]] [ה]] [ה]]][ה]]]][הקבוצות] מספריות השתמשו בלמידה של מכונות כדי לעצב פפטידים עם פעילות רחבה וקטנות ממאמלית נמוכה.

סקירה מקיפה של אנטיביוטיקה ביולוגיה סינתטית-דרדרטיבית ניתן למצוא ב-FLT:0 (ה-2023) זה 2023 (FLT:103):2 מאמר המקורי FLT 3: 3, אשר דן בהנדסה של noursamycin האנטיביוטיקה דרך מסלול refactoring.

אתגרים ושיקולים אתיים

למרות הבטחתו, גילוי אנטיביוטיקה מונע על ידי ביולוגיה סינתטית עומד בפני מכשולים משמעותיים.

  • (FLT:0Technical Challenge: FLT:1 BGCs יכול להיות גדול מאוד (>100 kb), קשה לסנתז במדויק, ולעתים קרובות דורש שינויים לאחר המעבר שאינם נתמך על ידי מארחים נפוצים. Enzyme Promiscuity ו- substrate זמינות יכול להגביל את התשואות מבטיחות רבות לעולם לא לעשות את זה בעבר הסולם.
  • האבולוציה של ה-FLT:0) אבולוציה של אבולוציה: אפילו אנטיביוטיקה חדשנית ניתן להתגבר על ידי האבולוציה חיידקית בתוך כמה שנים.הצנרת הביולוגית הסינטטית חייבת להיות מוזנים ברציפות עם מובילים חדשים, ואסטרטגיות איטיות התנגדות - כגון מיקוד אתרים מרובים או שימוש בשילובי אדוואנט - צריך להיות משולב מוקדם.
  • (FLT:0) ניתוק ודאגות בטיחות: FLT:1 אורגניזמים ייצור מהונדסים גנטית עשויים להעלות נושאים ביו-בטוחים, במיוחד אם הם מכילים גנים לתרכובות רעילות או אם הם בורחים לסביבה.Strict Containment and kill-switch עיצובים נדרשים.
  • (FLT:0)כדאיות ארגונומית: FLT:1 העלות של פיתוח אנטיביוטיקה חדשה באמצעות ביולוגיה סינתטית יכולה להיות דומה לשיטות מסורתיות - לעתים קרובות יותר ממיליארד דולר - ואת ההחזר בשוק הוא לא ברור.מודלים כלכליים חדשים, כגון תמריצים מבוססי מנויים או "טהור", נדרשים לעשות אנטיביוטיקה R & D בר קיימא.

שיקולים אתיים כוללים גם גישה שוויונית: אם ביולוגיה סינתטית מאפשרת ייצור זול של אנטיביוטיקה מורכבת, ההפצה לא צריכה להיות מוגבלת על ידי מניעים רווח, במיוחד במדינות בעלות הכנסה נמוכה ובינונית, כאשר שיעורי ההתנגדות הם הגבוהים ביותר.

פרספקטיבה עתידית: בינה מלאכותית, אוטומציה ואישיות

העשור הבא צפוי לראות ביולוגיה סינתטית מתמזגת אפילו יותר הדוק עם בינה מלאכותית ואוטומציה מעבדה. AI יכול לחזות אילו BGCs הם בעלי סיכוי גבוה יותר להניב אנטיביוטיקה, אנזימים עיצוב עם פעילות משופרת, ומציע "חלקים" (מתכנתים, אתרי מחייבי ribosome, מעבדי זמן, ממתווכים) כי למקסם את הפלט הרובוטיקה האוטומטית נמצא יכול לבדוק אלפי עיצובים גנטיים בשבוע, להאכיל נתונים בחזרה כדי לנבאד מודלים אלה של זמן סגור.

טיפול אנטיביוטיקה אישי עשוי גם להיות אפשרי.ביולוגיה סינתטית יכול לשמש לייצור חיידקים ספציפיים לחולה המספק גנים ⁇ אנטימיקרוביאלית peptides, או מהנדס פרוביוטיקה כי חשאי אנטיביוטיקה FLT:0in situFLT 1 באתר של זיהום. בעוד גישות אלה הם קידוד, ניסויים מוקדמים עם הנדסת קוקטיילים להראות הבטחה נגד זיהומים ביו-סרטניים.

גבול נוסף הוא הסינתזה של כיתות חדשות לחלוטין של מולקולות שאינן מוגבלות על ידי הפיגמומים טבעיים. מדענים כבר יצרו " חומצות אקסנו-נקיות" (XNAs) ו "xeno-peptides" שאינם מוכרים על ידי מנגנוני ההתנגדות הקיימים.אם ביולוגיה סינתטית יכולה לייצר מולקולות אלה בקנה מידה, הם יכולים לספק פתרונות ארוכי טווח.

בסך הכל, ביולוגיה סינתטית אינה כדור קסם, אבל אולי היא ערכת הכלים החזקה ביותר שהתאספו אי פעם לגילוי אנטיביוטיקה.על ידי שילוב עיצוב רציונלי עם המרחב הכימי העצום נגיש באמצעות מערכות ביולוגיות, היא מציעה דרך ריאליסטית להישאר לפני ההתנגדות האנטימיקרוביאלית.ההתקדמות שנעשתה בעשר השנים האחרונות - מתעוררת ג'קרס שקט לתכנון חטוף מלאכותיים - צריך לתת את הביטחון הבריאותי העולמי כי אנטיביוטיקה לא רק ניתן לפתח באופן שיטתי.

(ב) [ה]:0] מאמר זה פורסם במקור בצי Directus. for more on theצומת של ביולוגיה סינתטית ובריאות גלובלית, בקר ב-FLT:1Fleet Directus blogveFLT:2reaFLT 3.