Bioa מלאכותי דם Vessel Grafts: A Critical Need

מחלת לב וכלי דם נותרה הגורם המוביל למוות ברחבי העולם, וחלק משמעותי של מקרים אלה דורשים תיקון פולשני או תחליף. grafts logous - שימוש בעורקים או עורקים של המטופל - היו ארוכים תקן הזהב עבור ניתוחים עקפים ויישומים אחרים vascular vascular . עם זאת, חולים רבים חסרים כלי תורמות מתאימים עקב קיבול, מחלה, או מגבלות אנטומיות.

כלי דם מלאכותיים כלי שיט מייצגים פתרון טרנספורמטיבי. אלה מבנים חיים משלבים תאים ביולוגיים - תאים endothelial, תאי שרירים חלק, ו fibroblasts - עם חומרים טבעיים או סינתטיים כדי לחקות את המבנה, מכניקה, ותפקיד ביולוגי של כלי Native.בניגוד רקמות סינתטיות, גרגרי מלאכותיים יש פוטנציאל לעצב מחדש, לגדול, לשלב עם הרקמות, להפחית את הסיבוכים הדרושים עבור היווצרות מרכזי של תרכובת.

מאמר זה חוקר את העקרונות, הסוגים והיישומים של ביולוגיים בפיתוח כלי דם מלאכותיים, יחד עם אתגרים נוכחיים וכיוונים עתידיים בתחום מתקדם במהירות זו.

התפקיד של Bioreactors ב Tissue Engineering

ביולוגיים אינם רק מיכלים לתרבות התא; הם מערכות מונדסות שנועדו לשחזר את הרמזים הפיזיים והכימיקליים הדינמיים הקיימים בגוף האדם.בהנדסת רקמות פולשנית, הביולוגיים משרתים מספר פונקציות חיוניות:

  • (FLT:0) תחבורה חמצן וחמצן:FLT:1 התנאים בתרבות סטטית לעתים קרובות להוביל ליבות ערפיליות ברקמות עבות. ביופרקטורים מספקים היתוך (זרימה מתמדת של מדיום) כדי להבטיח משלוח אחיד של חמצן וחומרים מזינים והסרת מוצרי פסולת לאורך כל התוספת המתפתחת.
  • (FLT:0) גירוי מכני: FLT:1 כלי דם בגוף נחשפים כל הזמן לכוחות מכניים - מתח של זרימת דם, מתח מחזורי מגלי לחץ, וזן circumferential. Bioreactors ליישם את הכוחות האלה באופן מבוקר כדי ליישר את התא, ממטריקס סלולרי (EC) ייצור, ורקמות הארגון.
  • (FLT:0 ;pH, טמפרטורה ותקנות גז: קיד 1) , Precise שליטה על הפרמטרים הסביבתיים (CO2, O2, pH, טמפרטורה) שומר על יכולת התא ומקדם הזדווגות עקבית של רקמות.
  • (FLT:0) sterility: 1FLT:1 , ביוטכנולוגיה סגורה-מערכתית הביולוגיים להפחית את הסיכון לזיהום במהלך תקופות תרבות ארוכות טווח שיכולה לארוך שבועות או חודשים.

על ידי חיקוי הסביבה vivo, ביולוגיים להאיץ את הפיתוח של גרפטים שיש להם את הכוח המכאני, vasoreactivity, ואת פני השטח לא-rombogenic חיוני להצלחה קלינית.

תנאי מכניולוגיים בביולוגיה

מיזוג מכני הוא ככל הנראה התפקיד הקריטי ביותר של ביולוגיים עבור graftsvascular.ללא כוחות מתאימים, כלי שיט ממונדסים חסרים את השלמות המבנית ואת המאפיינים התפקודיים של עורקים מקומיים.שלושה גירויים מכניים ראשוניים מוחלים, לעתים קרובות בשילוב:

Shear Stress

מתח Shear הוא כוח החיכוך המופעל על ידי זרימה נוזל על פני השטח luminal של כלי השיט. in Native arteries, תאים קצה-החלים תחושה של לחץ להגיב על ידי התאמה עם זרימה, עלייה של גורמים אנטי-thrombotic (למשל, תחמוצת חנקנית, prostacyclin), והורדת מולקולות דבק כי לקדם את הדבקות leukological רמות ישמיד עם רמות רטיות של ריאה 1 / heminrulationic של תאים.

Pulsatile Flow

זרימת הדם אינה יציבה; היא דופקת עם כל פעימות לב, מייצרת לחץ מחזורי וגלי גלפור זרימה. Pulsatile זרימה bioreactors לשכפל את זה על ידי שילוב משאבות ניתנות לתוכנה או מערכות מונעות פיסטון שיוצרות שלבים סייסטוליים ודיאסטוליים.הלחץ המחזורי מפוצץ את הקיר, החלת מתחים מעגליים למתחים חלקיים ו-Flastic תאים שפותחומים, לדוגמה, למתחים של סרטן, לכדי לחץ אוויריסטרויסטרויסטריטמין 8 גרם להתפרצות של לחץ על פני השטח של תאים סרטניים.

Cyclic Strain

גם בהיעדר זרימה, הקיר כלי השיט חווה מתח מחזורי מן ההתרחבות הרדיונית והה התכווצות של העורק. bioreactors יכול ליישם axial או circumferential לבד - שימוש בשרוולים מפוצצים או הצלחות מכניות מתיחה מכניות - כדי לחקור אפקטים ספציפיים על התנהגות תאית נוקשה. Cyclic מקדם חית שריר חלקה מתיישר מול הלחץ, מעלה, למעלה, חלבונים דלקתיים (coic), והשגת תאים קריטיים, כלומר, כלומר, תפקוד נוגדנים, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל, יעיל של תאים דלקת ריאות, ו-coicide).

סוגים של bioreactors לפיתוח וחילוניות

כמה עיצובים ביולוגיים פותחו, כל אחד עם יתרונות ומגבלות ספציפיות.בחירה תלויה בשלב של פיתוח גרפט, סוגי התא מעורבים, ואת מאפייני כלי שיט המטרה.

ספיןנר פלאסק

העיצוב הביולוגי הפשוט ביותר הוא הספיןנר flask, שבו בר מעורר מגנטי יוצר זרימה סוערת סביב פענוח מושעה או graft.מערכות אלה משמשים לעתים קרובות עבור תאים ראשוניים לראות על פיגומים כי הם משפרים יעילות החזקה התא בהשוואה לראות סטטית.עם זאת, דפוס זרימה הוא לא פיזיולוגי (מטורף עקיף), ורמות Shear הם קשה כדי לשלוט על חוטפים מוקדם או מתאים לחוט השדרה.

המונחים: bioreactors

ביולוגי פרווזיום מורכב לולאה סגורה שבה מדיום התרבות מודרך דרך lumen של ה-graft ו / או דרך הקיר הנבל (זרימה טרנסmural) עיצוב זה מספק משלוחים תזונתיים אחידים לאורך עובי הקיר כולו, מניעת רשלנות מרכזית בפסלים עבים. Perfusion גם מאפשר שליטה מדויקת של מתח Shear על ידי התאמת קצב זרימה רבים ל bioreaotial משלבת תאים שונים ותאים.

Pulsatile Flow bioreactors

אלה הן המערכות המתקדמות ביותר המשמשות כיום בהנדסה רקמות פולשנית. Pulsatile Flow bioreactors כוללות משאבה שיוצרת גלפורה מחקה את מחזור הלב, תא עמידה להורדת ספייקטים של לחץ, ומאגרי חליפין בינוניים 2020 לחץ טרנסדוקטרינרים וחיישנים זרימה מספקים משוב בזמן אמת לתנאי שריר-אווירהחלקם מאפשרים תרבות של תאים של אנדלוסיים ותאים נפרדים בתאים חלקיים ו-Ficialיים עם תאים עם תאים ממונעים עם תאים נוזליים ו-Framulialים עם תאים:

רוטט וול וסל ביופרקטורס

מפותח על ידי נאס"א עבור תרבות תאים מיקרו-גרביטטיבית, כלי קיר מסתובב (RWV) ביולוגיים לדמות נמוך-שר, laminar זרימה על ידי סיבוב של כלי תרבות צייליים סביב ציר אופקי.ביולוגיים אלה שימושיים במיוחד עבור יצירת spheroids או תרבויות מצטברות שניתן להשתמש כדי לייצר מבנים נוסטלטיביים.

מיקרו-השפעה ביולוגית Bioreactors

התקדמות במיקרו-תזונה הובילה למיקרו-מעבדים ביולוגיים מיקרו-השפעהיים השולטים בדיוק במיקרו-סביבה התאית בקנה מידה המיקרומטר.מערכות אלה משמשות לצורך לימוד אינטראקציות תאיות, תפקוד מחסום אנדוטיאלי, והאפקטים של כוחות מכניים ספציפיים באופן גבוה-כיטייקט. בעוד ביולוגיים לא משתנים כדי לייצר vascular-גודל מלא, הם ניסויים גדולים יותר, אך מיקרו-פוכימיים לפני שמעבדים ביולוגיים.

מקורות תאים וספרופילים עבור Bioa מלאכותי Grafts

הצלחתו של כלי דם מלאכותיים של כלי דם מלאכותיים תלויה לא רק ביולוגי אלא גם על הרכיבים הביולוגיים והמבניים - תאים ופסלים.ביובקטורים חייבים להיות מותאמים לדרישות הספציפיות של רכיבים אלה.

מקורות תאים

  • (FLT:0) תאים שריריים חלקיים:FLT:1 דרבירד מן כלי הרכב של המטופל עצמו (למשל, ורידים מלוחים, עורקים רדיואקטיביים), תאים אלה מספקים תאימות אימונולוגית.עם זאת, הקציר דורש הליך כירורגי נוסף, והתרחבות התא לוקח זמן.
  • (ב) תאים פרוגנטיים (MSCs) ו-Progenitor תאים:ראה LT:1) , מחנכים תאי גזע בשפע (iPSCs) ו תאי גזע mesenshimal (MSCs) יכולים להבדיל לתוך קוות חשמליים תחת רמזים ביוכימיים ומכניים מתאימים בתוך bioreactors.FLT:2Recent מחקרים (מדע, 2021)Fal 3) הוכיחו תאים bioners-Creative.
  • (FLT:0) תאים פרוגניטור (EPCs): FLT:1 Circulating EPCs יכול להיות מבודד דם היקפי הורחב ביולוגי לפני לראות על לומונים graft. שלהם היכולת המולדת ליצור אנדרוטיום לא-thrombogenic הופך אותם אטרקטיביים לצמצום מוקדם של גניבת גניבת גניבת.

חומרים ספוגים

  • (FLT:0) אנראבימרים פולימרים:FLT:1havagen, fibrin, elastin משמשים נרחב בשל ביו-compatibility שלהם מוטיבים תאיים אינטרימונים. Bioreactors לשפר את המאפיינים המכניים של הידרוגלים רכים אלה על ידי גרימת קומפקטיות מכופת תאים וחיבור.
  • (FLT:0Synthetic פולימרים:FLT:1 ; חומצה פולית-co-glycolic) (PLGA), פוליcaprolactone (PCL), ופוליאוריט מציע שיעורי הפחתת טונה וחוזק מכני. אלה פיגומים דורשים לעתים קרובות שינוי פני השטח (למשל, ציפוי עם חלבונים דבקים) והטבות מ ביולוגי לזרע עמוק בתוך המבנה.
  • (FLT:0) ממא מורכב:FLT:1 בעלי חיים או כלי תורם אנושי ניתן להסתת מרכיבים תאיים אימונוגניים תוך שמירה על ארכיטקטורת ECM. Bioreactors ולאחר מכן לשחזר את השפעים האלה עם תאים מאודרים לחולה, יצירת גניבת היברידית המשלבת את ECM עם תאים חיים. A בולטת הוא שימור של מיקרו-ארכיאולוג מורכב ותכונות מכניות טבעיות של כלי מכניות טבעי.

אתגרים ומגבלות

למרות התקדמות משמעותית, כמה אתגרים נותרו לפני שספינת הדם המלאכותית של הביו-לוגיה התחמשה בביולוגיסטים הופכת למציאות קלינית.

  • (FLT:0)Thrombogenicity:FLT:1 גם עם רירית קצה, משטחים graft יכול להפעיל משטחים אם ההמולה אינו שלם או לא מתפקד. Achieving a confluent, quiescent endotial monolayer דורש צפיפות אופטימלית ותנאי טרום, אשר לא כל פרוטוקולים ביולוגיים להשיג באופן אמין.
  • (FLT:0) היפרפליגזיה: FLT:1 זה עבה פתולוגי של שכבת פולשנית פנימית ביותר הוא גורם מוביל לכישלון graft מאוחר. Bioa מלאכותי grafts יכול לפתח היפרפליגזיה אינטימיות אם תאים שרירים חלקיים מתאימים באופן לא תקין או אם יש חוסר התאמה בעקביות מכנית בין ה-graft לבין עורק ארוך טווח ארוך.
  • (FLT:0) השגת תכונות מכניות פיזיולוגיות:FreaLT:1 ; עורקים ילידים מציגים עקומה לא ליניארית ללחץ מלחיצה עם עמידה גבוהה בלחץ נמוך ונוקשות בלחץ גבוה - הכריזטריסטים המושתים על ידי רשת elastin ו קולגן.הרבה graft מלאכותי הם נוקשים מדי (באמצעות ציות יקר) או חלש מדי (סיכון) תקופות CMretological 8 שבועות, לעתים קרובות, לעתים קרובות, 000) יש צורך לשלב לחץ ביולוגי מאתגר יותר מדי (מחדש) על פני תרבות CM) ו-מחדשנית).
  • (FLT:0)איכותיות ועלויות:FLT:1cio הייצור של graft כיתה קלינית דורש ביולוגיים שיכולים לשמור על פוריות ועל תנאים עקביים עבור מבנים מרובים בו זמנית.

כיוונים עתידיים וחדשנות

מחקר לביולוגיים עבור graftsוסקולרי מתקדם במהירות, עם כמה מגמות מבטיחות באופק.

שילוב עם 3D Bioprinting

הדפסה תלת-ממדית יכולה ליצור ג'ממטות ג'מפטים ספציפיים לחולה, כולל כלי bifurcation ו-Cookred כלי שיט. עם זאת, מבנים מודפסים לעתים קרובות חסרים את המאפיינים המכניים והביולוגיים הדרושים להשתלה.שלב ביו-הטבעת עם bioreactors מאפשר לפסל מודפס להיות בוגר וחוזק באמצעות עיצוב מחדש מתואם תאים.

תרופות אישיות וביולוגיים הקשורים למטופל

פרוטוקולים ביולוגיים עתידיים עשויים לכלול נתונים ספציפיים לחולה - כגון לחץ דם, קוטר כלי שיט ודינמיקה זרימה - כדי להתאים את המיזוג מכני.מודלים של דינמיקה נוזלי Computational נוזל יכול לחזות את הלחץ ואת דפוסי הלחץ הנדרשים לאנטומיה של המטופל יחיד.ביומתאים מצוידים עם חיישנים מתקדמים (למשל, עבור חמצן בזמן אמת, pH, , מינוף, משוב מכני) ולמידה משולבת יכול להתאים באופן אוטומטי אלגוריתמים לפיתוח של כל אחד.

ב-Situ Bioreactors

(ה) מושג מתפתח הוא השימוש בשבאו או "חכם" ⁇ דם אשר משלב פונקציות דמויי ביולוגי לאחר השתלה. ⁇ אלה מכילים מיקרו-ערוצים משובצים או מאגרים המשחררים גורמים בולטים בתגובה לזרימה או שינויים בלחץ, אשר פועלים ביעילות כביולוגיים פנימיים.FLT:0A 2022 במחקר ב-LTFal Nature Engineering Re-Fravly:2gicial LT2Fgicial LT2 LT2 LT-Fgicial .

מודלים של Co-Culture ו-Orbrioid

ביולוגיים גם מותאמים לתמיכה במערכות מורכבות של תרבות משותפת מעבר לתאי שריר סטנדרטיים וחלקיים.שילוב של pericytes, תאים חיסוניים, ותאים עצביים נחקרים כדי לשפר את המיקרוגלמנטציה. ואיברים מעגליים. ואורגואידים - ארגון עצמי של מבנים 3D נגזר מתאים עצביים בשפע - ניתן להתבגר ביולוגיים כדי ליצור מבנה קטן של כלי רכב עם מבנה אירי.

מסקנה

ביולוגיים הם כלים חיוניים בפיתוח של כלי דם מלאכותיים כלי שיט. על ידי מתן טיפול מכני, כימי וסגולות פיזיות מבוקרות, הם הופכים את השפעים המוחזקים תאים פשוטים לחליפים פולשניים פונקציונליים עם פוטנציאל לקדם גניבת מטענים סינתטיים מעודכנים יותר ויותר, השדה עשה צעדים ספציפיים, החל בניסויים מוקדמים של ספין-פיאק ועד מערכות אימפולסיביות חכמות של ייצור כלי חנקן חכם, כולל חנקן, כולל אתגרים ביולוגיים גמישים.