מבוא ל- CSTRs בהנדסת ביוכימי

מגיבים טנקיים רצופים (CSTRs) הפכו הכרחיים בתעשיות ביוכימיות ותוססת, מתן סביבה מבוקרת לצמיחה מיקרוביאלית, שיתוק תזונתי, וייצור metabolite.בניגוד כורים אצווה, CSTRs לפעול במצב יציב, שבו מגיבים הם כל הזמן להאכיל ומוצרים הוסרו, המציעים איכות מוצר עקבית ופרודוקטיביות בנפח גבוה יותר.

בתהליכי תסיסה, CSTRs משמשים לכל דבר מהייצור של אתנול לייצור תרופות.הטבע שלהם מעורב היטב מבטיח תנאים אחידים - זמן, pH, ריכוז תת-קרקעי - וזה קריטי לשמירה על חילוף החומרים המיקרוביאלי האופטימלי.עם זאת, השגת אחידות בקנה מידה דורש הנדסה זהירה של שילוב דפוסים, גיאומטריה, ותצורה baffle. זה מתרחב על הפרמטרים העיצוביים, אסטרטגיות מתקדמות, עיצוביות.

תפקיד ב-Frementation and Bioprocessing

ניתוח CSTRs מארח מגוון רחב של מיקרואורגניזמים ותרבויות תאים, כל אחד עם רגישות שר משלה, הביקוש חמצן, דרישות תזונתיות, למשל, תהליכים אירוביים כגון ייצור פניצילין דורש העברת חמצן יעילה באמצעות מלחים ומזהמים, בעוד anaerobications כמו ייצור ביותנול להתמקד על שמירה על רמות חמצן נמוכות.

יתר על כן, CSTRs הם מרכזיים לעיבוד ביו מתמשך - שינוי פרדיגמה מפעילות מזין-באטץ.פעולה רציפה מפחיתה את זמן השבת, משפר את התשואה של זמן בחלל, ומאפשר איכות מוצר יציבה של המדינה.אבל זה גם מטיל דרישות מחמירות יותר על חלוקת זמן מגורים, סטריליות ארוכת טווח וניהול מפרך.

עקרונות עיצוב

תגובה ו-Vrence Time

הפרמטר הבסיסי ביותר הוא כור עבודה נפח, אשר יחד עם קצב הזרימה, קובע את זמן המגורים הממוצע ( ⁇ =V / Q) במערכות ביוכימיות, מספיק זמן מגורים חייב להיות מסופק עבור הצעד המטבולי איטי ביותר - לעתים קרובות צמיחה תאים או סינתזת מוצר. עבור תרבויות מתמשך, שיעור ההמרה (D= 1 / ⁇ ) חייב להיות פחות מאשר קצב הצמיחה המקסימלית כדי למנוע כביסה.

קביעת נפח גבוהה מסתמכת על מודלים קינטיים כגון קינטיקה מונוד לצמיחה או מייקליס-מןטן לתגובות האנזים.לדוגמה, יישום הזמנה ראשונה להמרות תת-קרקעית ב- CSTR יחיד ניתן על ידי X= (k ⁇ ) / (1+k ⁇ ), שבו k הוא קבוע קצב התגובה.

מיקס ו-Mass transfer

ערבוב משרת מטרות כפולות: גירוי מגיבים וקידום העברת ההמונים בין-phase (במיוחד חמצן) בביולוגיים, אינטנסיביות תערובת גבוהה יכול להזיק תאים רגישים של שר, בעוד ערבוב לא מספיק מוביל לקידודים ריכוז כי נמוך יותר.מספר דמיכרון חסר ממד (ד = קצב תגובה / ערבוב) מסייע לזהות משטרים מוגבלים.

עיצוב האי-מספק הוא משתנה השליטה העיקרי. Rushton טורבינות לספק פיזור גז גבוה אבל יכול להיות מזיק לתאי ממאמניאן. ⁇ -להבות ומניעים ימיים מציעים פרופילים נמוכים יותר לאחרונה, פיזור להב הידרופומילי של אדמדן (Moto-foil) זכה בדרך כלל לטובת משאבה אקסקלית ושילוב עדין.

העברה חום ובקרה טמפרטורה

תגובות ביולוגיות לייצר חום מטבולי - עד 10-30 קילוואט / m3 עבור תהליכים אירוביים בעלי תאים גבוהים. Efficient חום הסרת הוא חיוני כדי לשמור על טמפרטורה אופטימלית (לעתים קרובות 30-37 מעלות צלזיוס לתרבויות מיקרוביאליות, נמוך יותר עבור תאים ממאמניים commalian) עיצוב CSTR משלב בדרך כלל כלי מדבק, סלילים פנימיים, או להחליף חום חיצוני.

עבור ביולוגיים בקנה מידה גדול (>10 מ'3), סלילים פנימיים או לולאה חיצונית הם לעתים קרובות הכרחי.עם זאת, סלילים ליצור אזורי מת וניקוי מסבך. חלופה היא השימוש במים חמים / קרים ערבוב באמצעות שסתום בקרה טמפרטורה אוטומטית לפעול על ידי בקרים PID.היכולת להגיב במהירות לספיקים חיצוניים (למשל, תת-סטר) היא הימנעות מזעזועים ביולוגיים קריטיים.

pH ובקרת מזון

pH משפיע ישירות על פעילות האנזים, שלמות תאית, ו solubility תזונתי.ב תסיסה אירובית, CO2 אבולוציה חומציותifies המדיום, כך תוספת בסיס (למשל, NH4OH או NaOH) חייב להיות מדויק לעשות די מדויק. pH שליטה לולאות בדרך כלל להשתמש על / off או פרופורציונלית (PI) עם נקודות שנקבעו בין 5.0 ל 7.5.

אסטרטגיות האכלה תזונתיות (מקורות פחמן כמו גלוקוז, מקורות חנקן, ויטמינים) יכולות להיות רציף או מזין-batch. ב CSTRs מתמשך, זרם להאכיל הוא בדרך כלל סטרילי וממוקד לשמור על רמות מזון חד-מצביות קבועות. עיצוב חייב לכלול בנמלים עבור תוספת מזון סטרילי, בתוספת נמלים דגי דגימה לניתוח מתקדם משתמש בקרה באמצעות גלוקוז או ammonia כדי להתאים את שיעורי המזינים בזמן אמת.

שקיפות ומניעה

שמירה על סטריליות היא האתגר הגדול ביותר בתסססססס. Contamination על ידי חיידקים, phage, או פטריות יכול להרוס קמפיינים שלמים.

  • בניין המערכת:0 (Closed-system Building:FLT:1 All Ports, שסתום, וחיבורים חייבים להיות מחברים אופטיים או להשתמש בהם.
  • (FLT:0) In-place ניקוי (CIP) ו סטריליזציה (SIP): ⁇ FLT:1 כדורי Spray לניקוי וזריקת קיטור עבור סטריליזציה יש לשלב לתוך עיצוב כלי השיט.
  • (ב) ,0) מחסנים מכניים: 1FLT:1, חותמות מכניות כפולות על פירים סוערים עם נוזל מחסום סטרילי מונעים תוקפנות מיקרוביאלית.
  • (FLT:0) Overpressureure: FLT:1 לחץ חיובי (0.2-0.5 בר) עם אוויר סטרילי /nitrogen מונע כניסה מוטמעת.
  • (ב) ,0) מסננים של גז: FLT:1 hydrophobic filter על קווי ממצה למנוע זיהום גב.

מעצבים חייבים גם לשקול אימות - למשל, להבטיח שכל משטחים פנימיים (מגפיים, כרטיסי גז) לעמוד בדרישות 3A sanitary או ASME BPE.

בחירה חומרית ובניה

חומרים ביולוגיים

החומרים הרטובים חייבים להיות לא רעילים, לא-leaching, ומסוגלים לעמוד מחזורי סטריליזציה חוזרים ונשנות. 316L נירוסטה פלדה (פחמן נמוך) הוא תקן התעשייה בשל התנגדות קורוזיה שלה וקלות של מעבר.עבור מדיה קורוזית גבוהה מאוד (למשל, הידרוזה חומצית של ביומסה תרמית), פלדות אל-חלד או Hastriclenes (אולי) הם מכילים פולימרים (חומצה) או חומרים פולימרים), אבל הם לא יכולים להשתמש בהם שימוש בפולימרים (חומצה) או חומרים המכילים פולימרים (חומצה) הם לא יכול להשתמש בשרירים (חומצה (חומצה) הם מכילים פולימרים) או חומרים המכילים פולימרים (חומצה (חומצה פוליאמוריים) הם מכילים פולימרים) או חומרים ביומסה) הם מכילים פולימרים (חומצה של ביומסה) או פולימרים (חומצה (חומצה של ביומסה) הם מכילים פולימרים) או פולימרים (חומצה של ביומסה) הם מכילים פולימרים (חומצה של ביומסה של ביומסה של ביומסה) הם מכילים שימושית (חומצה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה של ביומסה) הם יכולים להשתמש ברטיקולרית

התנגדות קורוזיה וניקוי

לעתים קרובות מדיה ביולוגית מכילה כלורידים, פוספטים וחומצות אורגניות שיכולים לגרום לפענוח או הלחץ corrosion סדקing.אלקטרופולש את פני השטח הפנימיים מפחית את החוספס (Ra < 0.5 μm) כדי למנוע היווצרות ביו-סרטים וקלות ניקוי. Gaskets חייב להיות עשוי EPDM, סיליקון או PTFE; Buna-N נמנע עקב התנגדות אדים גרועה.

עבור כלי שיט בקנה מידה גדול, עיצוב עבור ניקיון מאומת על ידי בדיקות riboflavin ודינמיקה נוזל חישובי (CFD) סימולציות. TheFLT:0ISPE Baseline GuidesuaFLT:1 לספק המלצות מפורטות על פני השטח להשלים ומפרטים נתוך עבור ציוד ביו-מעבד.

אסטרטגיות Scale-Up

מעבדה ל-Switch Scale

היקף של תהליכים ביוכימיים הוא ידוע לשמצה לא ליניארי. פרמטרים מרכזיים שאינם כוללים באופן ליניארי קלט חשמל לנפח (P / V), מהירות טיפ לא-מספק, ושילוב זמן.הקריטריון הנפוץ ביותר הוא קבוע kreaFLT:0LLFLT:1a לתהליכים אירוביים - אבל שמירה על אותו קצב העברת חמצן לעתים קרובות דורש מהירויות גבוהות יותר או רב יותר בקנה מידה רחב יותר, אבל לא ניתן להשיג את זה קבוע של מספר חלופי, אבל לא ניתן להשיג את זה קבוע.

(ב) נתיב קנה מידה טיפוסי מתחיל עם משיכת משיכת צוק או טנקים קטנים (1-10 ל) נע לספסל בגודל (10–100 L), טייס (100–1000 L), ולבסוף ייצור (1,000-100,000 L) בכל שלב, חלוקת זמן מגורים ושילוב זמן חייב להיות נמדד.

Fluid Dynamics (CFD) בעיצוב

CFD מהפכה עיצוב CSTR על ידי מתן חיזוי מפורט של דפוסי זרימה, הפצת מתח, ושילוב פעמים.שימוש ANSYS Fluent או OpenFOAM, מהנדסים יכולים לדמות זרמי חד-פעמי (גז-שקד, נוזל-סוליד) עבור CSTRs ביוכימיים, Oler-Euler עם מאזן האוכלוסייה בחשבון משוואות עבור בועה גודל ו-Falescence מסייע גם אופטימיזציה, אזורי ספאריבית.

מחקר שנערך לאחרונה על 5 m3 תסיסה CSTR הראה כי עיצוב מחדש של CFD מונחה של מערכת המכפלה הפחית את משך התערובת של 40% ושיפור kcioFLT:0LigFLT:1a ב 15%. עם זאת, CFD דורש אימות ניסיוני וניתן להיות אינטנסיבי חישובי עבור כלי בקנה מידה מלא.

Instrument and Process control

חיישנים ואוטומציה

ניטור בזמן אמת של טמפרטורה, pH, חמצן מומס, פוטנציאל חמצון אדום, רמת קצף, צפיפות אופטית (טראומתיות) הוא חיוני עבור ניתוח CSTR יציב. חיישנים טמפרטורה (Pt100 RTDs) ו- pH אלקטרודות חייב להיות retractable עבור סטריליזציה. dissolveated חמצן בדיקה (או אופטי) לספק משוב להתאים זעזועים וקצב ביולוגי מודרני.

פלטפורמות אוטומציה (למשל, דלתאV, סימנס PCS 7, או Emerson DeltaV) מטפלות בריצוף מחזורי סטריליזציה, שיעורי ההזנת וניהול אזעקה.אדריכלות הבקרה כוללת בדרך כלל מערכת בקרה מבוזרת (DCS) עם מערכות בטיחות המוחזקות (SIS) להגנה על לחץ יתר.עבור CSTRs מתמשך, בקרת רמה היא קריטית - בדרך כלל מושגת על ידי זרימה או עומס על ידי תאים על כלי שיט.

שליטה מתקדמת Algorithms

שליטה PID היא סטנדרטית עבור לולאות עם דינמיקות בינוניות (זמן, pH) עם תהליכים עם קבועות ארוכות זמן ולא לינאריות (למשל, מזין-batch למעברים רצופים), מודל שליטה חיזוי (MPC) הוא יותר ויותר מיושם. MPC משתמש במודל דינמי של ביולוגי לנבא מצבים עתידיים ואופטימיזציה של נקודות מוגדרות, צמצום תנודות ושיפור התשואות ו- לדוגמה, מסגרת MPC) יכול לשמור על ריכוז קבוע של מספר מחסניות (C) בריכוזים (C) בדרגה גבוהה יותר ויותר).

אתגרים ופתרונות

הגבלות מזיקות ומתחרות

(הופנה מהדף חלבונים, גולשים, ובועות CO2 יכולים להוביל לזרימה, זיהום, וצמצום העברת המונים.פרי קצף מכני (ממריצים על פני השטח הנוזל) ואנטיפומים כימיים (silicon-או פוליקול מבוסס) נפוצים גם כן (אנטיפומס), אך ניתן להפחית kFalphir:0LLTFalphird 1) ואפקטים תצורה של תאים חיצוניים (או קיבולת מוגבלת) במיוחד מ- 50 פעמים) מ-mcretexate) ל-mculation (או חיישנים גדולים יותר מ-Cremecate) כולל גם כן, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, בנוסף ל-Crepertexate) מ-Cremecrepertexremecremecremecremeculations) של חומרים מ-Fate) של חומרים שונים (מתאים (מתאים (מתאים ל-Cremeculation) מ-Creams) של חומרים מ-Fate) ל- 50 דקות (מתאים (מתאים (מתאים ל- 50 דקות (מתאים ל-Crepertextramculation) כולל ⁇ ) כולל ⁇

רגישות של מיקרואורגניזמים

תאים ממאכליים ופטריות מפוכחות (למשל, FLT:0 Aspergillus nigerFLT:1) רגישים במיוחד ללחץ של אטרמוס מהיר מאוד.במקרים כאלה, שיעורי דל-אפריגל יכולים להיות מצמצם במהירות (למשל, צנטריפוגה או עיצובי אוויר) עשויים לשמש במקום טורבינות מסורתיות.

מגמות עתידיות בעיצוב CSTR

יחיד-Use Bioreactors

שימוש יחיד (בלתי אפשרי) CSTRs גדל פופולריות עבור ייצור preclinical ו קליני בקנה מידה. הם מבטלים את הצורך CIP / SIP, להפחית את הסיכון לזיהום צלב, וקצרים את זמני הסבבים. עיצובים בטווח שקיות רוקינג (למרות שלא ממש CSTRs) כדי לעורר כלי חד פעמי עם ממריצים מפלסטיק טרום סטרילי הם מוגבלים ל -2, לעומת זאת, 000 יעילות מגנטית) לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, נוגדת פחמן חד-פחמי פלדה, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, נוגדת חומרים אנטי-פחמי פלדה נמוכה יותר ויותר, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, עם חומרים אנטי-דלקת מגנטית חומרים אנטי-דלקתיים (Fol-חמצני) לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת

עיבוד ביולוגי מתמשך

התעשייה הביו-רוקאית נעה לקראת ייצור רציף מקצה לקצה, שבו CSTRs מקושרים לטיהור מתמשך (למשל, chromatography , אינטגרציה זו דורשת ש- CSTRs לפעול בתדירות של שבועות או חודשים ללא זיהום. חידושים במערכות דגימה אוטומטית, זיהוי רעוע ומחזוריות בתוך התהליך מפותחים יותר, לתאים של CIP (מתאים בעלי עוצמה גבוהה) ו- 50) מאפשר מאוד (אונקציות) תאים חזקים מאוד (אונקמתאים בעלי עוצמה גבוהה (אונקציה) ו-L) (אונקציה (אונקמתאים מאוד).

מסקנה: אופטימיזציה של CSTRs עבור Biomanufacturing מודרני

תכנון תהליכי ביוכימי ותסיסה הוא אתגר רב תחומי המשלב הנדסה כימית, מיקרוביולוגיה ואוטומציה.הכור חייב לספק סביבה הומוגנית, לשמור על סטריליות, ולטפל בדרישות הייחודיות של תאים חיים - כל זאת תוך כדי להיות בעל יכולת כלכלית.

(החלים המרכזיים כוללים את החשיבות של שילוב קינטיקה ועברה המונית לתוך נפח sizing, באמצעות CFD כדי להנחות את ה- Scale-up, בחירת חומרים שעומדים הן קורוזיה והן על sterilization חוזר, וליישם שליטה מתקדמת לניהול תהליך פנויות.על ידי התייחסות קפדנית לגורמים אלה, מהנדסים יכולים לעצב CSTRs להשגת תשואה גבוהה, איכות מוצר עקבית, גמישות תפעולית.