תפקיד דרנה פוגע בתוואי תגובה בהתנגדות לקרינה

עמידות לקרינה היא גורם קריטי ביעילות של טיפולים סרטניים והישרדות של אורגניזמים שנחשפו לקרינה סביבתית.מרכז להתנגדות זו הם התגובה של נזקי DNA (DDR) מסלולים, אשר מזהים ותיקון נזקי DNA הנגרמים על ידי הקרנה.

קרינה אינינג היא כלי רב עוצמה ב Oncology, אבל יעילותה מוגבלת לעתים קרובות על ידי התנגדות אינטרינומית או נרכשת בתאי גידול.היכולת של תא לסבול ולהיאושש מפני נזק שנגרם לקרינה נקבעת בעיקר על ידי יעילות של מנגנון DDR שלה. כאשר קרינה גורמת הפסקות או מוטציות בדנ"א, מסלולים אלה מופעלים כדי לשמור על יציבות גנטית, תיאום רשת של חיישן, חלבונים טרנספורים, חלבונים, ואפקטים, תיקון תאים, תאים תאים מתנוכים, תיקון תאים.

המונחים: Dna damage Response pathways

מסלולי תגובה של DNA הם סדרה של תהליכים סלולריים המזהים ותיקון נזק למולקולה הדנ"א.הם פועלים כמערכת מעקב מתוחכמת שעוקבת באופן קבוע אחר שלמות גנטית.כאשר הנזק מזוהה, ה-DDR מאמת תגובה רב-שכבתית: היא מעכבת את התקדמות מחזור התא כדי לאפשר זמן לתיקון, מפעילה מנגנוני תיקון ספציפיים המתאימים לסוג של לקות, ואם הנזק הוא בלתי הפיך, גורם למוות לחיסול.

רשת DDR מאורגנת לשלושה טיים פונקציונליים: חלבונים החיישן שמכירים lesions, חלבונים טרנסנפורמטיביים שמגבירים ומפיץ את האות, חלבונים המשפיעים המבצעים את התגובה התאית המתאימה. , קומפלקס חיישן מפתח חיישן מפתח כוללים את מתחם ה-MRN (MRE11-RAD50-NBS1) עבור הפסקות כפולות ואכיפת ה-RC לשכפול מחדש.

מכניזם של נזקי קרינה-החינוך

קרינה מייננת מפעילה את ההשפעות הביולוגיות שלה באמצעות שני מנגנונים עיקריים.הההה ישירה מתרחשת כאשר אנרגיית קרינה מופקדת ישירות למולקולה DNA, גורמת לשברים ולנזקים בבסיס.נזק עקיף, המהווה כשני שלישים של נגעים הנגרמים קרינה, תוצאות מן הרדיואקטיביות של מולקולות מים ודור של מינים תגובתיים (ROS) כגוןxyl קיצוני אלה יכול להפוך את התקפים כפולים, כמו גם אזורים סטריימים, עלולים, לגרום לפירוקים יותר, ופרקים יותר, עלולים, כמו גם לפירוקים, וגורמים קטלניים, עלולים, כמו גם כן, ופרקים, כמו גם אזורים קטלניים, עלולים, כמו גם כן, מזיקים קטלניים יותר, כמו וירוסים קטלניים, מזיקים, מזיקים יותר, מזיקים, מזיקים, כמו וירוסים קטלניים, עלולים, כמו וירוסים קטלניים, לגרום, כמו וירוסים קטלניים, לגרום, לגרום, מזיקים לפירוקים, עלולים להפוך, מזיקים קטלניים, כמו וירוסים קטלניים, מזיקים קטלניים, מזיקים לפירוקים, מזיקים קטלניים, כמו וירוסים, כמו גם, מזיקים לפירוקים, כמו וירוסים קטלניים, כמו גם, מזיקים לפירוקים, מזיקים קטלניים, מזיקים קטלניים, כמו וירוסים קטלניים

הספקטרום של נגעים DNA המיוצרים על ידי קרינה כולל שינויים בבסיס, הפסקות חד סטרואנט (SSBs), הפסקות כפולות (DSBs), ואתרי הנזק המקובצים. DSBs נחשבים לעומס הcytotoxic ביותר, שכן הם משבשים רציפות גנטית, ואם לא נכון, יכול להוביל לסידורים אחוריים כנומטריים, חוסר יציבות גנטית, או מוות Effic של תיקון הוא כזה הוא למעשה עמידות מרכזית לקרינה המרכזית.

נתיבים מרכזיים מעורבים בהתנגדות לקרינה

סוף לא-מוזיקי מצטרף

ההצטרפות ללא הומוגנית (NHEJ) היא הנתיב העיקרי לתיקון DSBs בתאים ממאמניים IV ופועלת לאורך מחזור התא, אם כי הוא פעיל ביותר בשלב G1.NHEJ ישירות ליגייטs שבור DNA מסתיים עם דרישה מינימלית עבור רצף, מה שהופך אותו למנגנון ג'ק-DJ מהיר אך שגיאות.

המונחים: Homologous Recombination

Recombination Homologous (HR) הוא מסלול תיקון נאמנות גבוה המשתמש אחות chromatid כתבנית כדי לשחזר במדויק את רצף ה-DNA המקורי. HR מוגבל לשלבים S ו- G2 של מחזור התא, כאשר אחות chromatids זמינים.com מופעלת על ידי ניתוח ראשוני של DSB מסתיים כדי ליצור DNA חד-מרוסים על פני ה- DNA, אשר לאחר מכן הם מוטציות ו-ידי מוטציות של מוטציות.

תיקון בסיס

תיקון רקע בסיס (ER) הוא המנגנון העיקרי לתיקון קטן, לא-helix-distorting בסיס lesions, כגון אלה שנוצרו על ידי נזק חמצון מרוס הנגרמת קרינה על ידי BER הוא יזם על ידי גליקוזיד DNA שמזהה ומסיר את הבסיס הפגום, יצירת אתר מבוזר של AP.

אפשרויות לתיקון וסובלנות

מעבר לנתיבי DSB ו- ER, תאים משתמשים במנגנונים אחרים כדי להתמודד עם נזק קרינה.תיקון Mismatch (MMR) מתקן תקלות בסיס ו- פיזור-ההההשמנה שעשויה להתעורר מטעויות שכפול לאחר נזק, אם כי תפקידו בתיקון קרינה ישיר מוגבל. Translesion synthesis (TLS) מנצל פולימרים מיוחדים שיכולים לעקוף על ידי בסיסים פגומים, המאפשרים להחלמה של מוטציות, אך למנוע פגיעה בתדירות גבוהה יותר של מוטציות, אך היא עלולה לגרום לחשיפה לדלקת ריאות, אך היא עלולה לגרום לדלקת ריאות, אך למנוע נזק לדלקת ריאות מוגברת.

תקנה של תגובה לאחר קרינה

DDR מוסדר בקפידה כדי להבטיח תשובות מתאימות ובזמן. ATM kinase הוא הרגולטור של התגובה DSBs. Upon גילוי של DSB, ATM מופעל על ידי חומרת autophosphoration ו dissociates מן המתחם מעכב שלה עם חלבון Gsphatase 2A, ולאחר מכן phosphorylates subtras, כולל Htone2X עבור ⁇ iX2A.

ATR kinase מגיב בעיקר כדי לשחזר מתח ואזורי DNA חד-צדדיים שעולים על שכפול דוכנים או במהלך ניתוח מחדש של DSBs. ATR הפעלה תלויה השותף המחייב שלה ATRIP ואת Rad9-Ratoxic1-Hus1 clenos1 clenos, אשר לטעון על DNA פגומים. ATR phosphorylates CH1 כדי להסדיר את שלב S ו- G2 / M, ו-M מחסומים, ומבטיח גם אותות שונים של תאים.

מקור: Ddr inקרינה Resistance

תאים עם מסלולים DDR יעילים יכולים לשרוד מינונים גבוהים יותר של קרינה כי הם במהירות לתקן נזק DNA לפני שהוא מוביל למוות תאים או מוטציות. תאי סרטן לעתים קרובות לפתח יכולות DDR משופרות, מה שהופך אותם עמידים לטיפול קרינה.התנגדות זו יכולה להתעורר באמצעות ויסות של חלבונים תיקון, הפעלה של מסלולי בדיקה המאפשרים יותר זמן לתיקון, או בחירת תאים עם DDR טרום-exing מספק יתרון הישרדות תחת לחץ טיפולי.

לדוגמה, glioblastoma multiforme ו pancreatic ductal adenocarcinoma הם לשמצה גידולים רדיואקטיביים המציגים ביטוי גבוה של חלבונים תיקון DNA כגון DNA-PKcs ו RAD51 יתר על כן, hypoxia בתוך המיקרו-סביבון של הגידול יכול לדכא HR ותיקון התלות כלפי NHEJ, שינוי רגישות לקרינה ולכוון לעיכובים של שיטות טיפול ספציפיות הוא עיצוב יעיל של טיפול פרטני הוא יעיל.

Ddr כמצב של רגישות רגילה של Tissue Radios

בעוד תשומת לב רבה מתמקדת בהתנגדות לגידול, ה-DDR גם שולט בתגובה של רקמות נורמליות לקרינה.מטופלים עם פגמים תורשתיים בגנים DDR, כגון ataxia Tangiectasia (ATM מחסור) או תסמונת פירוק נייג'מין (NBS1 מחסור), מפגינים רגישות קיצונית וסיכון מוגבר להרעלת קרינה.

השלכות לטיפול בסרטן

מדענים חוקרים תרופות שמכוונות ל-DDR מסלולים להתגבר על עמידות לקרינה.לדוגמה, מעכבי חלבונים המעורבים בשיקום הומולוגי, כגון מעכבי PARP, נבדקים כדי להגדיל את יעילות הטיפול בקרינה בגידולים עמידים. מעכבי PARP מנצלים את העכבות הסינתטיות בגידולים מבוססי- HR-deficientology על ידי חסימת תיקון SSBs, אשר קורס ל-DSB במהלך שכפול ו-Semrarererererareconraremeration כבר פגעו בדגמי סרטן דלקתיים.

מעבר ל- PARP, מעכבי ATM, ATR, DNA-PK, ו- CHK1/CHK2 נמצאים תחת חקירה כרדיוסנסיטיים. מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך ש- ATR מעכבים יכולים להשפיע על השפעות קרינה בגידולים p53-mutant על ידי brogating G2/M מחסומים, מה שגורם לתאים להפחתה בנזק בלתי צפוי.

אסטרטגיות שילוב

מחקר חדש החל לשלב מעכב DDR עם אימונותרפיה.קרינה יכולה לשפר את חסינות האנטיטום על ידי קידום שחרור אנטיגן ולפעול לקידום מסלול Sring, אבל זה גם מעלה את המחסומים החיסונית כגון PD-L1.שלב קרינה עם חסימת מחסום ועיכוב DDR עשוי להגביר את הנזק ה-DNA ואת ההפעלה החיסונית, המוביל לשליטה ממושכת של גידולים.

גישה נוספת היא השימוש מעכבי DDR כדי להתגבר על התנגדות לטיפולים אחרים של גנוכרים.לדוגמה, שילוב מעכבי ATR עם כימותרפיה מבוססת פלטינה או מעכבי טופימוראז הראו אפקטים סינרגיים במודלים פרה-קליניים, והשילובים האלה מתקדמים לבדיקות קליניות.זיהוי של סממנים ביולוגיים מנבאטיביים, כגון אובדן ATM, p53, מוטציות או שכפול, לסימני לחץ ראשוני, יהיה למקסימום עבור שילובים קריטי של תאים אלה.

שאלות עתידיות ושאלות לא ידועות

למרות התקדמות משמעותית, מספר שאלות נשארות לגבי השימוש האופטימלי של טיפולים DDR-targeted ב- Oncology קרינה.אתגר מפתח אחד הוא פיתוח של התנגדות נרכשת מעכבי DDR עצמם, אשר יכול להתרחש באמצעות קידוד של מסלולים חלופיים, efflux סמים, או מוטציות משניות במטרות סמים.

תחום נוסף של חקירה פעילה הוא התפקיד של DDR בהקשר של משטרי קרינה מפוזרים, אשר הם יותר רלוונטי מבחינה קלינית מאשר חשיפה חד-צדדית. הפריהציה משנה את הדינמיקה של נזק אינדוקציה ותיקון, כמו גם את המיקרו-סביבון של הגידול, ואת התזמון האופטימלי של מעכבי DDR ביחס לכל שבריר קרינה נותר להיות מוגדר.

התקדמות בגנים פונקציונליים וסינון גבוה דרך חישוב מאפשרים זיהוי שיטתי של ⁇ גנטי של רגישות רדיו והתנגדות על פני סוגים שונים של סרטן.מסך CRISPR חשפו רכיבי DDR ונתיבים לא קנון אשר תורמים להישרדות קרינה, כגון chromatin Reמודל גורמים, עיבוד RNA, ואנזימים מטבוליים אלה עשויים לחשוף מטרות טיפוליות חדשות וסימניים עבור קרינה אישית.

לבסוף, השילוב של סמנים ביולוגיים DDR לפרקטיקה קלינית מבטיח להנחיית החלטות טיפול. Tumor ריצוף יכול לזהות מוטציות בגנים DDR אשר עשוי לחזות תגובה מעכבים ספציפיים, ו- assays פונקציונלי כגון היווצרות ⁇ H2AX או היווצרות RAD51 תצורות אויב יכול למדוד את יכולת התיקון בדגימות המטופל.

מסקנה

מסלולי התגובה של DNA פועלים תפקיד חיוני בקביעת האופן שבו תאים מגיבים לקרינה.מסוף המהיר ההצטרפות ל-NHEJ לתיקון תבנית מדויק של HR, ומתיקון ברמה הבסיסית של BER לגורמי המחסומים על ידי ATM ו- ATR, רשת DDR היא קריטריון מרכזי של רדיוס והתנגדות.

במבט קדימה, הנקה המתמשכת של מנגנוני DDR, בשילוב עם התפתחות מעכבים חזקים וסלקטיביים קטנים, מחזיקה בהבטחה להפוך את הטיפול בקרינה למודולליות ממוקדת ויעילה יותר. על ידי ניצול פרצות DDR הטבוע של תאים סרטניים תוך שמירה על רקמות נורמליות, חוקרים ומרפאות יכולים לפעול לקראת התנגדות קרינה מתקדמת ושיפור תוצאות עבור פני ספקטרום רחב של מחלות יתר של מחלות.