שכבת שכבת-על-ידי-שכבה (LbL) התפתחה כשיטת רב-עוצמה ורב-תכליתית עבור מערכות אספקת תרופות מתקדמות, במיוחד עבור פלטפורמות שחרור מבוקרות מרובות-סמים. על-ידי מתן הפירוק של שכבות ננומטריות של חומרים על תת-קבוצה, LbL מציעה שליטה חסרת תקדים על הרכב, עובי, ואדריכלות של ציפויים.זה מאפשר שילוב של סוכנים טיפוליים מרובים בתוך פלטפורמה אחת, אשר לעתים קרובות, עם יכולת טיפולית ייחודית של תרופות, כגון חשיפה של תרופות מורכבות, אשר היא טיפול תרופתית, אשר היא שונה של תרופות, אשר היא שונה של תרופות, אשר היא שונה.

מימון של האסיפה של Layer-by-Layer

עקרונות התפתחות היסטורית ועקרונות ליבה

הראשון שהוצג על ידי Decher בשנות ה-90, שכבת שכבת שכבת-על-ידי-שכבות התפתחה במהירות מסקרנות מעבדה לתוך פלטפורמה מרכזית עבור הנדסה על פני השטח.העיקרון הבסיסי הוא פשוט להפליא: תת-קרקעית נחשף באופן חלופי לפתרונות המכילים מינים טעונים - רוב נפוץ פוליאלקטרוניקה, אבל גם nanopscales, חלבונים, או מולקולות פונקציונליות אחרות.

חומרים בשימוש ב-LbL Coatings

בחירת החומרים היא מרכזית בעיצוב פלטפורמות שחרור מרובות תרופות יעילות.אבני בניין אופייניות כוללות פוליאלקטרוניקה סינתטיים כמו פולי (אתילנין) (PEI), פולי (allylaminechloride) (PAH), פולי(sodium 4kits) בדיוק כמו חומצה פולימרוונט) או חומצה פולימרית נוזלית (A)) כמו חומצה פולימרים פולימרית, כגון חומצות ביו-דלקתיות, כמו גם תרופות.

היתרונות של LbL עבור Multi-Drug Controlled

האדריכלות הייחודית של סרטי LbL מעניקה מספר יתרונות קריטיים עבור מערכות מרובות תרופות שקשה להשיג עם שיטות אחרות.כל יתרון מתורגם ישירות לתוצאות טיפוליות משופרות.

המונחים: Layer Thickness

עובי של כל שכבה מופקד ניתן לשלוט למטה עד רמת זווית על ידי התאמת פרמטרים כגון ריכוז פתרון, כוח ionic, pH, ושעה מחיקה, דיוק זה מאפשר שליטה דקה על אורך נתיב diffusion ומכאן קצב השחרור של תרופות encapsulated. במערכות מרובות-סמים, כל תרופה ניתן להציב שכבה עם עובי מסוים, המאפשר כוונון עצמאי של פרופילים, למשל קצר נשימה, תוך כדי שחרור מיידי של שבועות קצר.

ההרחבה של תרופות מרובות

אחת התכונות החזקות ביותר של הרכבה LbL היא היכולת להפריד סמים שונים לתוך שכבות נפרדות, למנוע אינטראקציות לא רצויות ביניהם. שילובים סמים רבים אינם עולים בקנה אחד - למשל, תרופה אחת עלולה לגרור עוד או לגרום למשקעים. על ידי הפרדה פיזית סוכנים אלה כדי לשנות שכבות פולימריות, סרטי LbL לשמור על יציבותם ועוצמהם, הפרדה מרחבית מאפשרת עיצוב של נפיחות; לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, תרופה שימושית של תרופות נוגדות סרטן הרחם הראשון הוא עשוי להיות משכבת, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר מכן, לאחר

הגנה על סוכני טיפול

חלבונים, פפטידים, חומצות גרעין, ותרופות ביולוגיות אחרות הן לעתים קרובות רגישות רבה להשפלה סביבתית.LbL encapsulation מגן על מולקולות שבריריות אלה מפני התקפה אנזים, pH קיצוני, וכוחות Shear. השכבות פולימרים לפעול כמו מחסומים דיפוזיה כי גם לא לכלול סוכנים מזיקים.בנוסף, תנאי עיבוד קלים המשמשים ב-LbL- באופן זמני בטמפרטורה פיזיולוגית ודלקתיים של תרופות נוגדות רגישות.

שחרור טריגר ותגובה

סרטי LbL יכולים להיות מונדסים להגיב על גורמים פיזיולוגיים ספציפיים, המציע רמה גבוהה של שליטה על תזמון שחרור התרופה.טריגרים נפוצים כוללים שינויים pH (למשל, מיקרו-סביבה או אנדומדומים), משמרות טמפרטורה, פעילות אנזים מופעלת (למשל, מתכת חלבונים מופעלים על פני רקמות מחלה), פוטנציאל חמצון, גירוי חיצוני כגון שכבת אור או תרופות נוגדות, עלולות דלקתיות שונות, כדי לשאת רמות תרופות נוגדות, כגון תרופות נוגדות, כגון תרופות נוגדות דלקתיות, עלולות דלקתיות.

פרופילים ב Multi-Drug LbL Systems

מעבר להפרדה מרחבית פשוטה, התאספות LbL מאפשרת הנדסה מורכבת של קינטיקה שחרור.הגישות הבאות משמשות בדרך כלל להשגת דפוסי שחרור רב-סמים הרצויים.

שחרור הכרחי

בשחרור עצום, תרופות מסודרים על מנת חיצוני לשכבות הפנימיות ביותר.כפי שהסרט מדגמי או swells, השכבות החיצוניות הן הראשונות לשחרר את המטען שלהם.זה אידיאלי עבור יישומים שבהם נדרש רצף ספציפי של פעולה בסמים.לדוגמה, בריפוי הפצע, חיצוני יכול לשחרר סוכן אנטימיקרוביאלי מיד כדי למנוע זיהום, ואחריו שכבת אנטי דלקתיות אנטי דלקתיות משכבות ביניים, ובסופו שלבסוף יכול לקדם שכבת לחץ דם אטמוספירי, כדי לשחרר את התזמון עמוק, ולהפחית את התזמון עמוק.

סימפטי או קו-דייברי

סרטי LbL יכולים גם להשיג שחרור בו זמנית של תרופות מרובות על ידי שילוב אותם באותה שכבה (למשל, תערובת בתוך ממטריקס פולימר) או באמצעות שכבות עם שיעורי השפלה דומים.זה שימושי עבור שילובי סמים סינרגיים כי צריך להיות נוכח באותו זמן ומיקום כדי להשיג יעילות מקסימלית. co-delivery הוא נפוץ בטיפול בסרטן, שבו שניים או יותר אפילפטיים יכולים לעתים קרובות להתגבר על מנגנונים דלקתיים.

מערכות שחרור טריגר

כאמור, סרטי LbL מגיבים מאפשרים שחרור על פי דרישה המופעל על ידי רמזים פנימיים או חיצוניים ספציפיים.לדוגמה, חלקיקים זהב משולבים לתוך LbL שכבות יכול לספוג אור קרוב- infrared לייצר חום מקומי, גורם שרשראות פולימריות לחוזה או degrade ושחרור התרופה. Enme-resive להשתמש phenididesive להשתמש vuleptidesides ממתכת על ידי rims-prepos-precarecasociated תרופות.

יישומים קליניים וקדם-קליניים

שכבת שכבת שכבה-by-layer תורגמה למגוון רחב של יישומים רפואיים, עם דגש מיוחד על תאולוגיה, הנדסת רקמות ומחלות זיהומית.

טיפול בסרטן

פלטפורמות מרובות-סמים LbL מבטיחות במיוחד לטיפול בסרטן, שבו טיפול בשילוב הוא תקן הטיפול. חוקרים פיתחו NbL-coated חלקיקים וסרטים מושתלים כי co-deliver chemotherapeutics (doxorubicin, paclitaxel) עם סוכנים אנטי-אנגיגניים (becizumab) או אימונוטיקה (בדיקה מחדש של סרטן, למשל, מעכבת את LCTiuk) ו-Lidicialicials) עם תרופות, לאחר מכן, לאחר מכן, אשר שיפרהפחתת לחץ דם נמוך יותר ממריצים את LCTD) עם סוכנים אנטי-LCTD) עם נוגדנים עצמי של תאים נוגדת סרטן.

(FLT:0)A 2020 Review in the Journal of Controlled ReleasecioFLT:1) הדגיש מספר פורמולות מבוססות LbL לסרטן שנכנסו לניסויים פרה-קליניים, תוך התעלמות מהגמישות של הפלטפורמה להתאמה של קינטיקה לטיפוסי גידולים ספציפיים.

הנדסת מכונות ורפואה חדשנית

בהנדסת רקמות, גורמי צמיחה חייבים לעתים קרובות להיות מועברים ברצף מדויק של תנופה תאים היווצרות היווצרות רקמות. LbL ציפוי על פיגומים שימש כדי לספק חלבון מורפגנטי 2 (BMP-2) ו vascular Endotal Growth factor (VEGF) באופן זמני משופר.

טיפול במחלות זיהומיות

ציפוי LbL מפותח גם לטיפול בזיהומים מקומיים, במיוחד היווצרות ביופיל מושתל השתלות.פלטפורמות מרובות-סמים יכול לשלב אנטיביוטיקה (למשל, vancomycin, rifampicin) עם סוכני antibiofilm (למשל, אנזימים כגון פיזור B או peptal peptides) בשכבות שונות.האנטיביוטיקה הורג, בעוד סוכני אנטיביופיליים הראו כי לעתים קרובות זיהומים כפולים של חיידקים, 000.

איכות ובקרת איכות

כדי להשיג את השליטה המדויקת ש-LbL מבטיח, אופי יסודי של הסרטים הוא חיוני.כמה טכניקות אנליטיות מועסקות באופן שגרתי.

צילום: Film Thickness and growth Monitoring

Quartz קריסטל microמאזן עם ניטור dissipation (QCM-D) הוא אחד הכלים החזקים ביותר למעקב בזמן אמת של צמיחה שכבתית.זה מודד שינויים בתדירות גבוהה ופיזור אנרגיה, מתן מידע על מסה מופקדת ונכסים נוסטלטיים. Ellipsometry משמש בדרך כלל עבור תוכניות substrates כדי לקבוע ו recoractcopyic כוח microAFs (Mex) לחשוף microcystostostostostostostostostosto (מחדש) חומר אלקטרונים) אשר משמש בדרך כלל עבור מיקרוסקופית (מסטרומטרה) חומר אלקטרונים (mTE) אשר משמש כדי להגדיר microEMted אלקטרו-mTE) אשר משמש כדי להגדיר microtraicial מיקרוסקופית (mTE) ו-mTE) אפקט מיקרוסקופית (mTE) אפקט מיקרוסקופית (mTE) אשר משמש בדרך כלל עבור מיקרוסקופית (mTE) אשר משמש כדי להגדיר microEMted אלקטרו-מסטרומטרהת (mTE) אשר משמש לעתים קרובות עבור microEMted אלקטרו-מסטרומטרהת) אשר משמש כדי להגדיר microEMtemTE) אשר משמש כדי להגדיר microEMted אלקטרו-מסטרומטרהת

סמים מתחזים ושחררו את Kinetics

טעינה סמים היא לכמת על ידי פירוק הסרט וניתוח הפתרון באמצעות חומר כרומוזומטולוגיה נוזלי ביצועים גבוהים (HPLC) או ספקטרוסקופיה בלתי-גלויה של UV. פרופילים שחרור מתקבלים על ידי Immersing החומר LbL-coated בסימולציה נוזלים פיזיולוגיים מדידה של ריכוז התרופה לאורך זמן.עבור מערכות תרופות מרובות, זה קריטי כדי לאשר כי שחרור של תרופה אחת לא משפיע לעתים קרובות על שיטות ניתוח של נוגדנים רגישים או שיטות ניתוח זה יכול להיות בשימוש.

יציבות וזמינות

יציבות ארוכת טווח באחסון ובשימוש נבחנת על ידי בדיקות ההזדקנות מואצות.ההתאמה הביו-קופטיות מוערכת באמצעות מדדי תרבות תאי vitro, ובסופו של דבר, במחקרים בבעלי חיים vivo. Key פרמטרים כוללים ציטוטוקיות, הימולות, ותגובה דלקתית.עבור סרטי LbL המיועדים למכשירים מושתלים, מוצרים השפלה חייבים להיות לא רעילים וניתים על ידי הגוף.

אתגרים והגבלות נוכחיות

למרות היתרונות הרבים שלה, ההרכבה LbL מתמודדת עם מכשולים משמעותיים שיש להתגבר עליהם לאימוץ קליני נרחב.

סקלאלה וייצור יעילות

רוב התהליכים LbL עדיין מבוצעים באופן ידני במעבדה, עם כל צעד של קטורה וrinse הדורש טיפול זהיר. Scaling עד ייצור המוני תוך שמירה על איכות סרט עקבי ועובי על פני אצילות גדולות הוא אתגר גדול. ריסוס, דימפ, ומערכות נוזל מפותח, אבל הם נשארים מורכבים ויקרים.

אפשרויות ל Multi-סמים

ככל שמספר השכבות והתרופות המשולבות עולה, הסיכון לאינטראקציות בלתי מאוישות או לדמינציה גדל.חלק מהשילובים פולימרים עשויים להתערבב לאורך זמן, טשטש את הגבולות המקוריים ולשנות פרופילים לשחרור.בנוסף, אזור פני השטח הגבוה של ציפויים ⁇ יכול להוביל לשפל מואץ. אסטרטגיות סטביליזציה, כגון שכבות crosslinking, נחקרים אך הם יכולים לסבך ולשחרר את ההשפלה והתרופות.

תרגום קליני ותרגום מהיר

פלטפורמות מרובות-סמים LbL נופלות תחת הקטגוריה של מוצרים שילוב, אשר עומדים בפני דרישות רגולטוריות מחמירות מסוכנויות כמו ה- FDA ו- EMA. כל רכיב (polymers, סמים, קישורים) חייב להיות מוסמך בנפרד, ואת המוצר המוגמר חייב להפגין ביצועים עקביים. ניסויים קליניים עבור מערכות מורכבות כאלה הם יקר וזמניים.

(FLT:0) 2021 סקירה ב- Advanced Drug Delivery Reviews:FIRLT:1) הציגה אתגרים רגולטוריים אלה וקראה לפרוטוקולים סטנדרטיים להאיץ את התרגום.

פרספקטיבה וחדשנות עתידיים

העתיד של התאספות LbL עבור שחרור מבוקר רב-סמים הוא בהיר, עם כמה מגמות מתעוררות שנועדו להתגבר על המגבלות הנוכחיות.

אוטומציה וHigh- Throughput LbL

ההתקדמות רובוטיקה ומיקרו-השפעה מאפשרת פיזור LbL אוטומטי עם דיוק גבוה מהירות. מערכות מחשוב גבוה יכולות למסך מאות שילובים בימים, זיהוי ניסוחים אופטימליים עבור פרופילים ספציפיים.טכנולוגיות אלה יאפשרו המעבר ממעבדה בקנה מידה לייצור תעשייתי.

חומרים חכמים והסתגלויים

גירויים-responsive פולימרים להגיב על מספר גורמים באופן היררכי יאפשר משלוח תרופות באמת הסתגלות.לדוגמה, סרט עשוי להגיב תחילה ל- pH כדי לשחרר תרופה ראשונית, אך לאחר מכן דורש גורם אנזומטי לשחרר תרופה שנייה רק לאחר הראשון לקח השפעה.

תרופות-Drug Synergy ורפואה אישית

פלטפורמות LbL יכולות להיות מותאמות לחולים בודדים על ידי בחירת שילובי סמים ופרסום פרופילים המותאם לפרופיל המחלה הספציפי שלהם או פרופיל ביומרקר. גישה אישית זו יכולה למקסם את היעילות תוך צמצום תופעות לוואי. 3D הדפסה בשילוב עם LbL deposition הוא גם נחקר כדי ליצור שתלים ספציפיים לחולה עם שכבות משולבות של תרופות.

שילוב עם טכנולוגיות אחרות

LbL הוא יותר ויותר בשילוב עם טכנולוגיות משלוח אחרות, כגון הידרוגלס, מיקרונואידים, וננו חלקיקים, כדי ליצור מערכות היברידיות עם ביצועים משופרים.לדוגמה, ⁇ מיקרו-נידל יכול לספק מספר תרופות ללא כאבים באמצעות העור עבור חיסון טרנסדרמלי או ניהול מחלה כרונית.

(FLT:0) דו"ח חדש בטבע ננוטכנולוגיהFLT:1) תיאר רצף מיקרוניקל מבוסס LbL אשר סיפק שלושה אימונומודולטורים נפרדים ברצף מבוקר, המוביל לחסינות אנטי-אטומית רבת עוצמה בעכברים.

מסקנה

שכבת שכבת-על-ידי-שכבות היא כלי ייחודי עוצמתי ליצירת פלטפורמות מרובות-סמים מבוקרות, המציעות דיוק, צדדיות ותוכנה שאינם תואמים בשיטות קונבנציונליות.מעקרונות יסודיים של שכבת אלקטרוסטטית ועד מערכות הפעלה מתוחכמות, טכנולוגיית LbL הוכיחה פוטנציאל עצום בטיפול בסרטן, הנדסת רקמות, וזיהום, בעוד אתגרים הקשורים ליציבות, אישור רגולטורי, נשארים אינטראקציות מתוחכמות בזמן הנכון, טיפול תרופתי, הם גורמים מיידיים, כמו גם חומרים מיידיים, כמו גם תרופות, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו תרופות, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו תרופות, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו תרופות הרגעה, כמו גם מנגנונים מיידיים, כמו גם מנגנונים מיידיות, כמו תרופות הרגע הנכון, כמו גם מנגנונים מיידיות, כמו גם מנגנונים מיידיות, כמו תרופות, כמו תרופות, כמו גם מנגנונים מיידיות, כמו גם מנגנונים מתאימים, כמו מנגנונים מיידיות, כמו מנגנונים