תפקידה של תבניות מיתילציה בפיתוח סרטן וקידמה

סרטן נובע משילוב של מוטציות גנטיות ושינויים אפיגנטיים שמשבשים התנהגות תאית רגילה.בעוד שינויים גנטיים כרוכים בשינויים ישירים לרצף ה- DNA, שינויים אפיגנטיים, כגון מתילציה DNA, יכולים להסדיר פעילות גנים מבלי לשנות את הקוד הבסיסי.ד"א תבניות מתילציה הן חיוניות לשמירה על ביטוי גנים תקין במהלך התפתחות וברקמות בוגרות, אך כאשר דפוסים אלה הופכים מעוות, הם יכולים להניע את ההתקדמות הבסיסית של אבחון מוקדם של התפתחות ואבחון, כיצד שינויים קריטיים, כיצד התפתחות סרטן, ושינויים התפתחותיים, התפתחותיים, וגילויים, התפתחותיים, וגילויים, כיצד התפתחותיים, התפתחותיים, התפתחותיים, אנליזה של התפתחותיים, פיתחו, וגילויים קריטיים, וגילויים, כיצד שינויים התפתחותיים, וגילויים, פיתחו, פיתחו, אנליזה של התפתחותיים, אנליזה של התפתחותיים, וגילויים, פיתחו, אנליזה של התפתחותיים, אנליזה של התפתחותיים, וגילויים קריטיים, אנליזה של התפתחותיים, וגילויים, אנליזה של התפתחות של התפתחותיים, אנליזה של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות של התפתחות וגילויים, ו

הבנת DNA

methylation DNA הוא תהליך ביוכימי שבו קבוצה מתיל נוסף פחמן חמישי של בסיס צייטוסין, בדרך כלל בהקשר של CpG dinucleotide (cytosine ואחריו guanine) תגובה זו היא מופץ על ידי משפחה של אנזים הידועים בשם methylases (DN), כולל DN,1,3GpGi, לעתים קרובות, 000 תאים קומפקטיים, כגון CMT) הם לעתים קרובות מקודמים CDNGC.

תבניות מדילציה הוקמו במהלך התפתחות העוברית המוקדמת והם נשמרים בנאמנות באמצעות חלוקת תאים.סימן אפיגנטי זה ממלא תפקיד בסיסי בפעולת ה- X-chromosome, גינומית, ואת החיסרון של אלמנטים חוזרים.בתאים סוציולוגיים, כ 60–80% מאתרי CpG מתפללים, אך CG ליד איים פעילים לקדם גנים פעילים בעיקר נשארים ללא הפרעה עמוקה, כמו גם פיזיולוגית חיונית להפרעה עמוקה.

תבניות של Methylation ב- Normal cell Function

תפקיד בפיתוח והפרדה

במהלך העוברים, גלים של דפלציה גלובלית וניתוק מחדש מחלחלים את האפיגנומה, המאפשרים לתאים לאמץ זהויות נפרדות.תבניות methylation ספציפיות Tissue-inappropriate גֵנים תוך שמירה על ביטוי של אלה הדרושים לתפקוד מיוחד.לדוגמה, תאי גזע בשפע יש גנום פתוח יחסית, hypomethylated, בעוד תאים בודדים להראות גנים יותר, היפרדות באזורים התפתחות.

מיפוי אמיתי

גנים מעוותים באים לידי ביטוי באופן ספציפי הורים-של-אורי, דפוס הנשלט על ידי מתילציה שונה באזורי שליטה בהטבעת אזורים.מנגנון זה מבטיח שרק עותק אחד של גנים מסוימים פעיל, וטעויות בטביעה יכול להוביל להפרעות התפתחותיות כגון תסמונת Beckwith-Wiedemann וגם נוטה לסרטן ילדות כמו Wilms.

תבניות של המחלה בסרטן

בסרטן, הנוף המתליל הרגיל מופרך עמוקות. Tumors מציג שתי כיתות עיקריות של מתיליזציה של אברנט:0hypermethylationFLT:1 של איים CpG בגידול מדכא גנים ו-FLT:2global hypomethylationFLT 3: על פני הגנום.

Hypermethylation ו Tumor Suppressor Silencing

Hypermethylation של איים CpG באזורים המקדמת של גנים מדכאי גידולים מוביל לשיקוח הליל שלהם, ביעילות הסרת בלמים קריטיים על התפשטות תאים.

(ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(ב) ⁇ 0BRCA1igFLT:1: Hypermethylation of the BRCA1 מקדם נמצא במצע של סרטן השד והחלות, מה שגורם לפנוטיפ בדומה למוטציות BRCA1 תורשתיות.
(FLT:0)MLH1igFLT:1: Methylation of MLH1 הוא גורם נפוץ לחוסר יציבות מיקרו-סוליט בקטל צבעים, אנדומטריאל וסרטן קיבה.
(FLT:0)MGMTigFLT:1: סיילה של גן תיקון ה-DNA הזה באמצעות מתיליזציה מקדם הוא תכוף בגלימות ויכול להשפיע על התגובה לכימותרפיה.

דוגמאות אלה ממחישות כיצד משחתתת חומרים אפיגנטית יכולה להשבית מסלולי דיכוי גידולים מבלי לדרוש מוטציה של רצפי DNA, המציעה נתיב חלופי לאנקוגניזיס.

היפנוזה גלובלית וקיימות

בעוד היפרלרציה משפיעה על ענפים ספציפיים, סרטן רבים גם להציג אובדן נרחב של מתילציה, במיוחד ברצףים חוזרים, רטרוטרנסופוסונים וגופים גנטיים. Hypomethylation יכול להפעיל מאוחר יותר על קובצים (למשל, FLT:0R-RASFLT:1,FLT:2S100A4LTF3) ותגובה אלמנטים hypoableיים של סרטן, יתר על פני גלקסיות אגרסיביות, 000.

השפעה על Gene Expression ו- Pathways סלולריים

(הופנה מהדף RNA) לא רק להפוך גנים על או כבוי; הם יכולים לעצב מחדש רשתות אות שלם.לדוגמה, היפרליזציה של ה-FLT:0CDH1igr 1 (הופנה מהדף E-cadherin) מפחיתה את הדבקות התאית, קידום פלישה ומטאסטה.

הממשק בין מתילציה לבין שינויים אפיגנטיים אחרים, כגון cetylation של הטון, מאמת את מבנה chromatin ונגישות גנים. in cancer, אלה דיוורציה סינרגטית לעתים קרובות ליצור לולאה מחוסמת עצמית המנעילה תאים למצב ממאיר.

תבניות של כפליים כמו Biomarkers

מכיוון ששינויים ב- DNA מתרחשים מוקדם, יציבים, וניתן לזהות אותם בנוזלים פיזיים (דם, שתן, צואה), הם סממנים ביולוגיים אטרקטיביים לגילוי סרטן, stratification סיכונים, ו ניטור.כמה בדיקות המבוססות על מתילציה כבר נכנסו לפרקטיקה קלינית:

(ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(ב) [15] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
(ב) ויקרא י"א:2א:2א:2א-מ' (ב) ו[ה'] , ויקרא ויקרא ויקרא ויקרא יט:2 ויקרא יט" (בראשית כ"ד, כ"ד).

מעבר ל-one-locus Assays, קידוד מתיליזציה גנום יכול לסווג גידולים תת-סוגים נפרדים עם פרוגנונים שונים ופגיעות טיפוליות שונות.לדוגמה, ה-FLT:0CpG Island Methylator Phenotype (CIMP)FLT:1 מזהה מצע של סרטן המעי הגס עם hyperCectalation נרחב ותכונות קליניות נפרדות.

אפיגנטיות Therapies Targeting Methylation

DNA Methyltransferase Inhibitors

עקרות עקרונית של מתיליזציה של אברנט התפתחה כאסטרטגיה טיפולית מעשית.שני מעכבי DNMT, FLT:05-azacydine (azacitidine)igtureFLT:1 ו- (FLT:25-aza-2-deoxycydine) (decbine) FLT:3, אושרו על ידי הגנים האמריקניים ו- HIV (nicol) לטיפול בתסמונת ה-i) ה-iLVol (DVicol) ו-i) לטיפול ב- FDA (DNCDVicial) ו-i) ו-i) ל-N) ל-DNCLVi) ל-DNCLVi) ל-DVicial (DVicial (DNCL) ל-DNCLViL) ל-DILDL) ל-DViL.

שילוב גישות והתנגדות

תגובות קליניות למעכבי DNMT חד-מנטליות הן לעתים קרובות טרנספורמטיביות, מה שמוביל מחקר לשילוב של טיפולים. Co-administration עם מעכבי הטון (HDAC) כגון מערבינוסטט, יכול לשפר את התגובה הגנטית.בנוסף, שילוב של סוכנים מתילנטים עם מעכבי מחסום חיסוניים (למשל, PD-1 / PD-1) הוא נחקר כמו גנים מנוגדים להחלמה, מתילטרה-דלקתיים, או חיסון, ל-D.

כיוונים עתידיים במחקר Methylation

אפילפסיהעריכה

מתקדם בכלים מבוססי CRISPR עכשיו לאפשר מתילציה ממוקדת או דה מתילציה ב loci genomic מסוים. Fusion של Cas9 מת קטליטי (dCas9) עם DNMT3A או TET1 מאפשר מניפולציה מדויקת של תבניות מתילציה. במודלים פרה-קליניים, תגובה של מדכאי גידול דוממים דוממים באמצעות dCas9-T מראה 1, פוטנציאל להציע חלופה יותר להתאמה גלובלית.

Biopsy ו-Early Detection

חתימות של מיתילציה בהפצת DNA (ctDNA) מפותחות עבור בדיקות זיהוי מוקדם של רב-סרטן.הסברים האלה יכולים לזהות את רקמת המקור ולנבא חודשים לפני הופעת הסימנים הקליניים.לדוגמה, ה-FLT:0Galleri TestFLT:1 מ-GRAIL משתמש בדפוסי מתילציה כדי לזהות מעל 50 סוגי סרטן ממגירה דם אחת.

אינטליגנציה מלאכותית בניתוח Methylation

אלגוריתמי למידת מכונות מוחלים יותר ויותר על נתונים בקנה מידה גדול של מתילציה לחשוף סמנים ביולוגיים חדשים, לחזות תוצאות המטופל, ו- stratify תגובות טיפול.כלים אלה יכולים לשלב נתונים מתילציה עם תמלילים, פרופילי מוטציות, ומשתנים קליניים, מתן תמונה מקיפה של כל אפיגנומה של כל גידול.

מסקנה

methylation DNA ממלא תפקיד חיוני בפיתוח רגיל וזהות סלולרי, אך ההפרעה שלה היא תכונה כמעט אוניברסלית של סרטן.מקדם היפרלרציה דכאורגים גידולים, בעוד hypomethylation הגלובלי מקדם חוסר יציבות genomic ו- Oncogene הפעלה. דפוסים מתילציה אלה משמשים כסמן ביולוגי חזק יותר עבור זיהוי מוקדם, אבחון וטיפול, וחיזוי, והם מייצגים מטרות פעולה עבור ניתוח אפיגנטי, כמו גם ניתוח דינמי, להמשיך לפתח את הסימפטומים של סרטן יעיל יותר, כמו גם את הסימפטומים הביולוגיים יעיל יותר, להמשיך לפתח סימפטומים ביולוגיים יעיל יותר, כמו ניתוח יעיל יותר, כמו גם ניתוח יעיל יותר של סרטן סימולציה יעיל יותר, כמו גם ניתוח יעיל יותר, כמו גם ניתוח סימולציה יעיל יותר של סרטן סימולציה יעיל יותר, להמשיך סימולציה יעיל יותר של סרטן סימולציה יעיל יותר, להמשיך אפילמטית של סרטן אפילמטיים יעיל יותר, להמשיך סימולציה, להמשיך ניתוח יעיל יותר, להמשיך ניתוח יעיל יותר, להמשיך אנליזה יעילה יותר עבור שיטות חיסון יעיל יותר עבור אבחון יעיל יותר, להמשיך אנליזה יעילה יותר עבור אבחון יעיל יותר של סרטן אנליזה יעילה יותר עבור אבחון יעיל יותר עבור אבחון יעיל יותר, כמו גם כדי לשנות את המורכבות של סרטן סימולציה, כמו גם סימולציה יעילה יותר, 000 יעיל יותר עבור אבחון יעיל יותר