תפקידם של חלבונים להלם חום בהגנה על קרינה

הקדמה: הבנת תגובה מתח סלולרי

תאים כל הזמן מתמודדים עם איומים מפני לחצים סביבתיים, ביניהם קרינה בולטת כמקור חזק של נזק.הקרינה, אור אולטרה סגול, וצורות אחרות של אנרגיה קורנטיבית יכולות לשבש מבנים סלולריים, עם חלבונים להיות פגיעים במיוחד.בתגובה, תאים התפתחו מערכות הגנה מתוחכמת עבור מרכזי הגנה מפני סרטן חום (HSPs), צינורות מולקולריים כי הם במהירות גבוהה תחת לחץ דם מרכזי של סרטן, שמירה על נזקי סרטן עמוק של סרטן הפחתת לחץ גרעיני.

חלבונים זעזועים חמים אינם ייחודיים ללחץ חום; הם מושרה על ידי מגוון רחב של מתחים כולל מתח חמצון, מתכות כבדות, וחשוב מכך, קרינה.שם שלהם הוא היסטורי, אבל תפקידם הוא אוניברסלי. מאמר זה חוקר את המנגנונים שבאמצעותם HSPs מגנים תאים מפני נזק שנגרם קרינה, המשפחות הספציפיות המעורבות, ואת ההזדמנויות הטיפוליות הנובעות ממניפול חלבונים אלה.

מה הם חלבונים מהונדסים? Classification and Basic Functions

חלבונים זעזועים חמים הם קבוצה מאוד משומרת של חלבונים שנמצאו כמעט בכל היצורים החיים, מחיידקים לבני אדם.הם מסווגים בעיקר על ידי המשקל המולקולרי שלהם (בקילודלונים) לכמה משפחות גדולות: HSPs קטנים (sHSPs, 15-30 kDa), HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, ו-HSP100. לכל משפחה יש פונקציות נפרדות, אבל כל אחת משיתוף היכולת לקשור חלבונים מתאימים לקשורים או לדימום מתאים כדי למנוע מזהמים.

בתנאים רגילים, רבים HSPs באים לידי ביטוי ברמות הבסטליות ותפקוד כמו chaperones בית, עוזר בפלפל של פוליפטפטפטפטפטפטנים nascent, התחבורה של חלבונים ברחבי membranes, והרכבה של קומפלקסים רב-חלבון.עם זאת, כאשר תאים נתקלים בלחצים - כגון הלם חום, מתח או קרינה - הביטוי של HSPs מוגברת באופן דרמטי באמצעות זעזועים של HSPH1, כדי לקדם את הפחתת הזעזועים (HLC) של תאים.

משפחות גדולות של חלבון הלם חום

• (FLT:0) Small HSPs (SHSPs) OVAFLT:1: אלה כוללים HSP27 ו αB-crystallin.הם פועלים כ- ATP-independent chaperones אשר נקשר חלבונים מסוימים באופן חלקי להחזיק אותם במצב מתקפל-תחרותי, המונע פיזור בלתי הפיך של חומרים.
• (FLT:0)HSP70 FamilyofLT:1: HSP70 (למשל, HSP72, HSC70) הוא אחד הצ'מפרונים הנלמדים ביותר.הוא עובד בשיתוף עם HSP40 ופרק-chaperones אחרים כדי לקשור פלח הידרופובי של חלבונים מקודמים. HSP70 משתמש ב- ATPlysis כדי להתאים לשינויים המניעים המאפשרים גם את מטרותיהם של חלבונים פגומים באמצעות מערכת החיסון.
• (FLT:0)HSP90 FamilyofLT:1: HSP90 הוא chaperone בשפע מאוד המתמחה בהתבגרות וייצוב של חלבונים לקוחות המעורבים במסלולים אות, כולל הרבה kinases וקולטנים סטרואידים.תחת לחץ, HSP90 מסייע לשמור על הפונקציונליות של חלבונים רגולטוריים מרכזיים החיוניים להישרדות התא.
• (FLT:0)HSP60 ו-HSP100FLT:1: HSP60 (chaperonins) משמש כלוב מתקפל עבור חלבונים חדשים מסונתז. HSP100 משתמש ב- ATP כדי לפרק את הצטברות חלבון גדולות, יכולת ייחודית המסייעת לנקות חלבונים פגומים לאחר לחץ כבד.

כל אחת מהמשפחות הללו תורמת להגנה סלולרית מפני נזקי קרינה, למרות ש-HSP70 ו-HSP90 בולטות במיוחד בספרות.

נזק קרינה: כיצד ניתן לזהות ולקרינת UV

קרינה פוגעת בתאים באמצעות שני מנגנונים עיקריים: ionization ישיר של מאקרו-מולקולות ואפקטים עקיפים המתווך על ידי מינים חמצן תגובתיים (ROS) קרינה (X-rays, קרני gamma, קרינת חלקיקים) יכול להזריק אלקטרונים מאטומים, שוברים אג"ח כימי בדנ"א, חלבונים, וקרינת UVC, בעיקר קרינת UVB ו-UVC, גורמת לקישורים ו dilinking ו diphicial של חלבונים כגון זיהומים, כמו וירוסים, כגון וירוסים, אשר גורמים לדלקתיים, כמו גם קרינת דנ"א-DNA, כמו וירוסים, כמו וירוסים, כמו גם קרינת UVxide.

חלבונים רגישים במיוחד לנזק חמצון. Oxidized חלבונים לעתים קרובות לאבד את המבנה שלהם, חשיפת אזורי הידרופובי נוטים לצבור. Accumulation של חלבונים מעופלים ומצטברים הוא רעיל לתאיים, המוביל ללחץ רטיקולום אנדופילמי, הפעלת מסלולים אפופטיים, ובסופו של דבר הגנה התאית נגד זה פרוטו רעילה מסתמך במידה רבה על הלחץ הזעזוע חום.

מכניזם של הגנה מפני קרינה

חלבונים זעזוע חום נגד קרינה ברמות מרובות: הם לתקן חלבונים פגומים בקלות, אלה פגומים מאוד, מעכבים אפופטוזיס, ואפילו מנטרים תיקון DNA בעקיפין.

חלבון צ'ופרון-מדמין Refolding

התפקיד הישיר ביותר של HSPs הוא לקשור חלבונים משוריינים או חלקית ולסייע בהכפלת שלהם. HSP70, למשל, לזהות מתיחות הידרופוביות קצרות שיפותחו כאשר חלבון מתפתח.הוא נקשר לאזורים אלה, מניעת הדגימה מהירה, ולאחר מכן באמצעות מחזורים של ATP מחייב הידרוליזה, הוא משחרר את החלבון בתיאום המאפשר פי ספונטני או העברה של חלבונים אחרים, לאחר פעילות גופנית מהירה יותר, לאחר ה- Hubps.

מניעת חלבון Aggregation

HSPs קטנים, כגון HSP27, הם במיוחד מיומנים להחזיק חלבונים מגורשים במצב כל כךלולי. הם יוצרים קומפלקסים oligomeric גדול שיכולים לקשור לקוחות רבים, הפועלים כמאגרי "חזקה". זה מונע ggregation עד מתח subsides ו ATP-תלוי chaperones כמו HSP70 יכול לקחת יותר פרודוקטיבי עבור תאים refolding במהירות.

כוונו חלבונים פגומים באופן בלתי הפיך עבור דמדוניזציה

לא כל חלבונים פגומים ניתן לשכפול מחדש.עבור אלה שאינם לתיקון, HSPs לעזור למקד אותם להשפלה באמצעות המערכת המוטעמת של ubiquitin-proteasome (UPS) או autophagy. HSP70 ו-HSP90 יכולים לגייס במשותף צ'ופרונים כי ubiquitinate פגומים חלבונים, סימון אותם להרס על ידי proteasome.

Inhibition of Aפופטוזיס וקידום הישרדות

אחת הפונקציות הרלוונטיות הקליניות ביותר של HSPs היא היכולת שלהם לעכב מוות תאים מתוכנת.קרינה מזיק DNA וחלבונים, מה שגורם הן אינטרינוקסיות (שמיטות) והן לזרז מסלולים אפטיים אקסטומטיים של תאיים.HSPs להפריע למספר נקודות. HSP70 יכול לקשור ל-Af-1, למנוע היווצרות של Aפופרטיומטריד ובכך לחסום את ה-HSPtotic כדי לייצב תאים כמו CSPto-HSPto-H.

שינוי תיקון DNA ו- Redox Balance

ראיות מתפתחות מצביעות על כך ש-HSPs גם משפיעות על נתיבי תיקון DNA.HSP90, למשל, הוא צ'ופרון עבור מספר חלבונים לתיקון DNA, כולל אלה המעורבים ב-Mologous Recombination ולא-homologous End להצטרף. על ידי ייצוב חלבונים אלה, HSP90 מסייע לתיקון כפול-מדבקות בקרינה.

חלבונים מהונדסים חום ותפקידם בתחום ההגנה

HSP70: קו ההגנה הראשון

HSP70 הוא חלבון הזעזוע החום הצפוי ביותר והוא מוסדר באופן עקבי לאחר חשיפה לקרינה.אפקטים המגינים שלו הם בעלי ביצועים גבוהים.Overexpression of HSP70 בקווים תאים מעניק התנגדות ל- X-ray ולמות תאים הנגרמת על ידי UV.converse, Defout orעכב של HSP70 מעצימות לתאי HSP70 - כפול, שבו ניתן להזיז את ה-DNA של תאי חיסון, או ל- HIV, אם הם יכולים להיות פעילים ב- HIV, או ללקות, כלומר, כלומר, כלומר, אם הם יכולים להיות פעילים ב- HIV, או ללקות, כלומר, כלומר, כלומר, לחץ על ידי תאים פגומים, או מעכבים, אם הם יכולים להיות פעילים ב- DNA, או מעכבים, או מעכבים, או מעכבים, או ללקות ב- HIV, אם הם יכולים להיות פעילים ב- HIV, אם הם עלולים, כדי ללקות, לחץ דם, או מעכבים, כלומר, או מעכבים, או מעכבים, אם הם יכולים להיות פעילים ב- HIV, או מעכבים, אם הם עלולים, אם הם עלולים, לאחר טיפול תרופתיים, כלומר, לחץ דם, אם הם עלולים, אם הם יכולים להיות מופעלים, אם הם עלול

HSP90: A Hub for Signal Transduction and Survival

HSP90 הוא ייחודי בכך שהוא אינו מתקפל לקוחות כלליים, אלא מתמחה ב"חלבונים בינוניים" כי הם לעתים קרובות הרגולטורים של צמיחת תאים והישרדות. רבים מלקוחות אלה, כגון HER2, חיל האוויר המלכותי, ו- AKT, הם קריטיים בסרטן.קרינת קרינה מפעילה מעכבי לחץ כמו JNK ו- p38, אבל HSP90 מסייע לשמור על אותות אנטי-פופטיים באמצעות תאי רדיו רגילים (AK) כגון קרינת JSPIFDIASIASIASIASIASD (החומרים) כגון CAT) חומרים אלה, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, כמו JNKDIFDIFD, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, לעומת זאת, כמו JNKDIFDIFDIFDIFDIFDIFDIFD, עם תרופות נוגדתיקים, עם תרופות נוגדות סרטן, כמו JNKIFDIFDIFDIFIFIFGIFD, עם תרופות נוגדות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות טיפול תרופתיות טיפול ב-

HSP27 ו-αB-Crystallin

חלבונים זעזוע חום קטנים הם ATP-independent ופועלים כ"עיכובים" HSP27 הוא מושרה מאוד על ידי קרינה והגנה מפני אפופטוזיס ואגורגציה חלבון.יש לו גם תפקיד בייצוב ציטוקונים אקטין, אשר יכול להיות פגוע על ידי קרינה. αB-crystallin, שהתגלה במקור בעדשות, הוא ביטוי רבים והגנת תאים סרטניים נגד דלקתיים.

HSP60 ו- HSP10: Mitochondrial Chaperones

מיוצ'ונדריה פגיעים במיוחד לנזקי קרינה משום שהם מייצרים את ROS עצמם והם אתרים של חילוף החומרים החמצן. HSP60 ו-Co-chaperone HSP10 שוכן במריצה המיטוכונדרית ומסייעים בפלפל של חלבונים מיובאים.תחת לחץ קרינה, הם מסייעים לשמור על תפקוד מיטוכונדריאלי ולמנוע את שחרור גורמים פרו-אפנטיים של ביטוי HSP נקשר לדלקתיים מסוימים.

שכפול קליני: הפחתת HSPs ב- Radiotherapy ו- Radioprotection

התפקיד הכפול של HSPs - הגנה על תאים נורמליים אבל גם מאפשר הישרדות תאים סרטניים - יוצר אתגרים והזדמנויות בנוגע לקרינה קלינית.

Inhibiting HSPs כדי רדיוסנסיטיזציה של סרטן

גידולים רבים מגבירים את HSP70, ו HSP90 מתאם עם הלחץ של צמיחה מהירה, hypoxia, וטיפול. רמות גבוהות של HSP27, HSP70, HSP90 תואמים עם תגובה גרועה לרדיותרפיה בסרטן השד, הערמונית, הריאות, הראש והצוואר. לכן, מעכבי תרופות משולבות של HSPs היא אסטרטגיה מבטיחה להתגבר על רדיורסנס HSP8, כמו טיפול תרופתי, כמו טיפול תרופתי, מעכבי סוכרתי 15.

עם זאת, מיקוד HSPs אינו ללא תופעות לוואי. כי HSPs הם גם הגנה על רקמות נורמליות, מעכב מערכתי יכול להגביר את נזקי הקרינה למעיים, עור, ומוח העצם. לכן, משלוח מקומי או מיקוד ספציפי לגידול נחקר באמצעות חלקיקים או נגד סרטן דו-חמצני.

להגביר את HSPs כדי להגן על תצלומים רגילים

לעומת זאת, שיפור ביטוי HSP ברקמות נורמליות לפני שטיפול בקרינה יכול להגן עליהם מפני נזק collateral. גישה זו ידועה בשם הגנה רדיו תרופתית. קומפלקסים שגורמים לתגובה זעזוע חום, כגון גרנylgeranylacetone (GGA) או מעכבי פרוטה מסוימים, הוכחו כדי לרסן את HSP70 במודלים שונים של בעלי חיים ולהקטין את דלקת ריאות, הם גורמים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים דלקתיים רגילה (Rimpheric) ואפקטים).

HSPs כמו biomarkers ו-טיפולים טיפוליים בקרנות אחרות

מעבר לטיפול בסרטן, HSPs רלוונטיים בתאונות קרינה, נסיעות חלל ורפואה גרעינית.לדוגמה, מדידת רמות HSP70 בדם יכולה לשמש כסימן ביולוגי של חשיפה לקרינה, סיוע לקורבנות טריג' לאחר אירוע גרעיני.עבור אסטרונאוטים שנחשפו לקרינה קוסמית, אסטרטגיות כדי להגביר את HSPs עשויים לעזור להפחית סיכונים ניווניים לטווח ארוך.

שקיפות ודרכים עתידיות

חלבונים זעזוע חום הם מרכיבים הכרחיים של ההגנה התאית נגד נזק קרינה.היכולת שלהם לשכפול חלבונים פגומים, למנוע הדבקה, מינים רעילים ברורים, לעכב אפופטוזיס, ולתמוך בתיקון DNA הופכת אותם קריטיים להישרדות תאים לאחר חשיפה לקרינה. אותם מנגנונים שמגנים על תאים רגילים, עם זאת, גם לשים תאים סרטניים עם התנגדות לרדיותרפיה, יצירת אתגר טיפולי.

מחקר עתידי מתמקד בפיתוח מעכבים סלקטיבית יותר של HSPs כי לחסוך רקמות נורמליות תוך חישה גידולים.שלב טיפולים כי לכוון משפחות HSP מרובות או גורם זעזוע חום HSF1 עצמו עשוי להוכיח יעיל יותר. בצד ההגנה, חידוש HSP גורם עם רעילות נמוכה נחקרים לשימוש בהגדרות קליניות ולהגנה על קרינה גופנית.

ככל שהידע שלנו מעמיק, חלבונים לזעזוע חום נשארים קשר חיוני בין הביולוגיה של לחץ תאים לבין יישומים מעשיים בבריאות ובמחלה.מחקרם מבטיח לשפר את התוצאות עבור חולים העוברים טיפול רדיותרפיה, להגן על העובדים והאסטרונאוטים, ולקדם את ההבנה הבסיסית שלנו כיצד החיים עומדים בפני מתח אנרגטי.

(ב) ◄ .

1. (ב) ויקרא יא"ד: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
2. (FLT:0) מעכבי HSP90 בטיפול בסרטן (Nature Reviews Cancerve)
3. (ב) [15] ,ב[[1924]]]]]]
4. (ב) ⁇ 0 ⁇ 27 כגורם טיפולי לסרטן (ACS Journal ofnal Chemistry)
5. (ב) תפקיד רב-הפנים של חלבונים לזעזוע חום בתקנה של מוות התא (Trends in Cell Biology)