תעשיית התרופות מתמודדת עם זמן רב על טביעת הרגל הסביבתית של תהליכי הייצור שלה.סינתזה כימית בקנה מידה גדול של מרכיבים פעילים תרופות (APIs) ו ביניים מסתמכת על תגובות מרובות שלבים כי לעתים קרובות לצרוך אנרגיה משמעותית, להעסיק רציפות מסוכנים, ומייצרת פסולת ניכרת. בתגובה להגדלת דרישות רגולטוריות, מטרות קיימות חברות תרופות, לחץ ציבורי, חברות תרופות משלבות יותר ויותר נהלים בת קיימא לתוך זרימת העבודה שלהם.

כימיה ירוקה ו-12 העקרונות ב-Freper Synthesis

המושג של כימיה ירוקה, פורמלי על ידי פול אנסטס וג'ון וורנר בשנת 1998 מספק מסגרת לעיצוב מוצרים ותהליכים כימיים הממזערים את הנזק הסביבתי.עשר העקרונות של כימיה ירוקה אומץ באופן נרחב כמטמים מנחים לתעשיית התרופות.כאשר החלים על סינתזה בקנה מידה גדול, עקרונות אלה מניבים אסטרטגיות ספציפיות אשר מקטין פסולת, משאבים משמרים, ומבטלים על ידי מוצרים רעילים.

מניעת פסולת וכלכלה אטום

העיקרון הראשון – מניעת פסולת במקום לטפל בה – מתייחס ישירות לאחד האתגרים הגדולים ביותר בייצור הרוקח: ייצור של כמויות גדולות של פסולת מופרכת, עקרות מואצת, ומזהמים זרמים אקסקרידים.כימי תהליכים עכשיו לפני ההקצאה בכלכלה של אטום, במטרה לשלב כמה אטומים החל חומרים החלים לתוך המוצר הסופי ככל האפשר.

פתרונות בטוחים יותר וסיוע

Solvents חשבון עבור עד 80% של המסה בתהליך טיפוסי של פרמצבי תרופות.הבחירה של פותרים באופן מעמיק על בטיחות, בריאות, והשפעה סביבתית.תעשיית התרופות עברה יותר ויותר מפתרונות כלור כמו dichlorthane וכיוון חלופות מכוערים יותר כגון 2methyltetrahydrofuran (2-MeFTH), cycltopenyl emethyl (ME) ו-i) שפותחו על ידי ארגונים סביבתיים (מרכזי) כגון:

עיצוב ל Degradation

עיצוב API הוא אזור אחר שבו קיימות יכול להיות משופר.אם מרכיב תרופות פעיל נועד לפרוץ לתוך מוצרים של השפלה לא רעילה לאחר השימוש, ההתמדה הסביבתית של המתחם מצטמצם. בעוד זה רלוונטי יותר לפיתוח תרופות מוקדם, יצרנים בקנה מידה גדול יכולים גם להשפיע על בחירת ביניים סינתטי כי הם לא מסוכנים פחות.העיקרון מעודד שימוש ביוקליטיקה ו enzymatic כי פועל תחת תנאים קלים לייצר פסולת גבוהה וזרימי פסולת.

קטליזה וביוקטאלי: עבודות של סינתזה ירוקה

קטליזה היא ככל הנראה הכלי החזק ביותר להכנת סינתזת תרופות בר קיימא יותר.על ידי הורדת אנרגיית ההפעלה וסלקטיביות מוגברת, זרזים מאפשרים תגובות להמשיך ביעילות בתנאים קלים יותר, צמצום דרישות האנרגיה ותצורות לוואי של המוצר.

שיתוק-Metal Catalysis

זרזי מתכת אציליים - כולל שיתוק, פלטינה, ruthenium, ו-iridium - שינויים אפשריים כגון סוזוקי-מריה הפיכה, תגובות היק, ומימן כי הם יסוד בסינתזה המודרנית של API. עם זאת, מתכות אלה הן נדירות, יקרות, יכול להיות רעיל אם מטופל כראוי כימיה ירוקה מדגישה את ההתאוששות והשימוש של זרזים, לעתים קרובות באמצעות חוסר יציבות או תמיכה חלקיקים, אפילו מזהמים לאחרונה, או מזהמים, או מזהמים, אפילו מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, או מזהמים, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, או מזהמים, אם הם יעילים יותר, או מזהמים, או מזהמים, אם הם יעילים יותר, או מזהמים, או מזהמים, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם טיפול בכימיה ירוקה גישות כימיות, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם הם יעילים יותר, אם טיפול לא תקין.

ביו-קליטיגציה: טרנספורמציות אנזומטיות ב- Scale

ביוקטאליזה צמחה מטכניקת מעבדה נישה לפלטפורמת ייצור הזרם המרכזי. Enzymes כגון קטורטטטס, טרנסמס, ושפתיות יכולות לבצע תגובות סלקטיבית מאוד בתנאים מסוכנים בטמפרטורה ולחץ מטבוליים.הייצור התעשייתי של מתקני קליברטין - תרופה חוסמת וקודקסי הוכיח כי טרנסדמיות טרנסדמיות יכולות להחליף אנזימים גבוהים של אנזימים של קטיימים, באופן דומה, כמו הפחתה של תרופות מצריכת דלקות מתכת.

ייצור זרימה רציפה כאפשרות של

עיבוד בוץ' הוא מצב ברירת המחדל לייצור תרופות במשך עשרות שנים, אבל ייצור זרימה מתמשך צובר במהירות מתחים.בכורים זורמים, התגובות מתקיימות צינורות צרים או ערוצים, המציע חום גבוה ועברה המונית, שליטה מדויקת על זמן מגורים, ואת היכולת להתמודד עם ביניים מסוכנים בבטחה.

  • (FLT:0) שיפור השימוש בפתרונות: FLT:1 תהליכי זרימה דורשים לעתים קרובות פחות מפתור ליחידת המוצר, כי ערבוב וחום העברה יעילה יותר.חלק מהתגובות ניתן לבצע בתנאים מסודרים (ללא פתורים).
  • (FLT:0) צריכת האנרגיה של לואוור: 1FLT:1 כורים רצופים יכולים להיות מחוממים או קרירים יותר מאשר כלי אצווה גדולים, צמצום דרישות האנרגיה.
  • (FLT:0Waste minimization:FLT:1hil) על ידי תחזיות נוצרים לעתים קרובות בכמויות נמוכות יותר בשל שליטה הדוקה יותר על פרמטרים תגובה. Inline טיהור טכניקות, כגון מיצוי מתמשך או גבישים, פסולת נוספת לחתוך.
  • (FLT:0) שיפור הבטיחות: FLT:1, נפח קטן של מגיבים במערכת זרימה בכל עת נתון מפחית את הסיכון לתגובות מפלט או זרמים בלתי מבוקרים, המאפשר שימוש בתוקפים מסוכנים כמו diazomethane או מימן peroxide יותר בבטחה.

מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) תומך באופן פעיל באימוץ של ייצור רציף, הנפקת מסמכי הדרכה ועבודה עם חברות כדי לייעל אישורים רגולטוריים. תרופות חוסמות רבות, כולל התרופה HIV darunavir ואת נוגד דיכאון citalopram, מיוצר כעת באמצעות תהליכים רצופים בקנה מידה.

תהליך העצמת אנרגיה ואנרגיה

סינתזה כימית של תרופות היא אנרגיה אינטנסיבית, עם זיקוק, חימום, קירור, ופעולות מדכאות גבוהה השולטות על טביעת הרגל האנרגיה.תהליך העצמת - קבוצה של טכנולוגיות שמצמצמצמות משמעותית את גודל הציוד תוך הגדלת התפוקה - offers מסלול לצריכה אנרגיה נמוכה הרבה יותר.

  • טכנולוגיית FLT:0Microreactor:FLT:1ir ערוצי תת-מילימטר מאפשרים שילוב מהיר וחום העברה, המאפשרת לתגובות להיות מושלמים תוך שניות או דקות ולא שעות.
  • (FLT:0Microwave-Asynthesised:FLT) 1:1 חימום דיאלקטרי ישיר יכול להפחית את זמני התגובה ולשפר את התשואות עבור תגובות הקוטב, אם כי קנה מידה של נפח הייצור נשאר מאתגר.
  • (FLT:0) ,Ultrasound and cavitation:IRLT:1) ⁇ אקוסטית יכולה לשפר את העברת ההמונים בתגובות הטרוגניות, להפחית את הצורך במגינים נוספים.
  • (FLT:0) הפרדה יעילה-אנרגיה: FIRLT:1 ; membrane filtration, זיקוק תמציתי, ו- pervaporation מציעים חלופות לזינוק מסורתי, חיתוך צריכת אנרגיה תרמית ב-50% או יותר.

הערכת מחזור החיים (LCAs) יותר ויותר פיתוח תהליכים, המאפשרת למהנדסים לאתר את השלבים המשפיעים ביותר באנרגיה ולכוון אותם לשיפור.אימוץ מקורות אנרגיה מתחדשים - כגון אנרגיית שמש או אנרגיית רוח לפעילות צמחית - מימש את השיפורים הטכניים הללו, צמצום עוצמת הפחמן הכוללת של ייצור API.

ניהול פסולת וכלכלה מעגלית מתקרב

פסולת שנוצר במהלך סינתזת פרמצבטיקה מגיעה בצורות רבות: מבזבזים פותרים, מתפתלים קפואים המכילים תרכובות אורגניות מבוזרות או מתכות, שימוש בזרמים זרז, ומחקו רטי מזון מסורתיים - אי-צינור או מחוץ לסילוק - יש עלויות סביבתיות ופיננסיות.ה עכשיו התעשייה בוחנת מודלים של כלכלה מעגלית שהופכים זריקת פסולת לקלטים יקרים עבור תהליכים אחרים.

פתרון שיקום ומחזור

דיקישוט והפרדה קרום יכולים לשחזר את פותרי הטיהור הגבוהים לשימוש חוזר. יצרנים בקנה מידה גדול רבים פועלים מערכות מחזור סגורות, צמצום הצורך של נשים מפלט על ידי 70-90%.במקרים מסוימים, פותרי פסולת פועלים מחדש לניקוי או תחזוקה, או נמכר לספקים כימיים לעיבוד מחדש.

Catalyst Recycling

זרזי המעבר הם לעתים קרובות קלט יקר ביותר ברצף סינתטי. Immobilizing זרז על תמיכה מוצק או באמצעות מערכות דו-phasic מאפשר התאוששות קלה ושימוש מחדש.לדוגמה, זרז של הפללה מעוגן לזרז resin bead יכול להיות מסונן לאחר תגובה ושימוש מחדש על פני מחזורים מרובים, צמצום זיהום מתכת ב API וחיתוך העלות של קיטורמיית יכול להיות מוקרן יותר, אבל הם מאתגרים כגון קירור למערכות הטרמפגן (אומטיות) אבל הם יותר, אבל הם מאתגרים על פני מחזורים).

מימון באמצעות מוצרים למוצרים

כמה מוצרים לוואי יכול להיות מומר מבחינה כימית בלוקים בניין יקר.לדוגמה, הסינתזה של ביניים פניצילין לייצר חומצה פנושילקטית כמוצר לוואי, אשר ניתן לשחזר ולהשתמש בו מחדש כחומר מתחיל לתגובות אחרות. בדומה, זרמי פסולת המכילים ליתיום מתגובה אוניבומטית נחקרים כמקורות לחומרי סוללות.

מיזמים בתעשייה ומסגרת נהיגה

תעשיית התרופות התאחדה יחד כדי לשתף את התרגילים הטובים ביותר ולהגדיר מטרות קיימות נפוצות.מכון הכימיה הירוק ACS, שהוקמה בשנת 2005, מחבר חברות כמו Pfizer, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline, ואלי לילי שיתפה פעולה על מחקר כימיה ירוקה, לפרסם מדדים מרכזיים, ולפתח כלים להערכת השפעה סביבתית.

סוכנויות רגולטוריות הפכו גם פעילים.ההנחיות של ה- FDA על ייצור רציף מעודדות את השימוש בטכנולוגיות חדשניות שיכולות להפחית את הפסולת ולהגדיל את האיכות.סוכנות התרופות האירופית (EMA) שילבה הערכות סיכון סביבתיות בתהליך אישור התרופות שלה, המחייבות יצרנים להוכיח כי נתיבי הסינתזה שלהם ותכניות פסולת ממזערות נזק אקולוגי.ה המועצה הבינלאומית להומיזציה (ICH) פרסמה הנחיות לפיתוח תרופות (ICH11), המדגישות את החשיבות של תהליכים יעילים, עיצוב סקאלה, החל ממעבדים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים את המשתנים.

כמה ממשלות הציגו תמריצים לאימוץ כימיה ירוקה.לדוגמה, פרס "אתגר הכימיה הירוקה של הסוכנות להגנת הסביבה" של הסוכנות האמריקאית הכיר בחברות תרופות רבות לפיתוח מסלולים סינתטיים נקיים יותר.

מחקרים ב-Scale Sustainable Synthesis

כביש ה-Sigliptin Biocatalytic

הסינתזה המקורית של חגורת בטיחות מעורב rhodium-catalyzed מימן סימטרי, הדורש זרז מתכת יקר תנאי הפעלה קשים. Merck שותף עם Codexis כדי מהנדס אנזים transaminase שיכולה להשמיד את האתגר Prochiral ketone ישירות בתנאים קלים.התוואי האנזים הרוויח את הצורך בציוד כימי בלחץ גבוה, מופחת על ידי 220 ק"ג 'ק ו- 100 ק"ג' להישג של ה-APIQ.

האסטרטגיה של ניברס

עבור טיפול בסרטן נוגדנים מונוקלוני ניוולמב, Pfizer פיתחה תהליך ללא פתרון עבור סינתזת קישור מפתח. על ידי מעבר תהליך אצווה באמצעות dichloromethane שיטת משקעים רציפה באמצעות מים ואלכוהול, החברה חתך את השימוש על ידי 90% ולהפחית את תהליך מחזור ימים עד שעות.

Novartis's Constantthesis של Intermediates

נובוטיס יישמה כימיה זרימה לייצור של כמה ביניים של API, כולל מבשר לתרופה הלב וכלי דם sacubitril.תהליך זרימת הדם משתמש כור ארוז עם אנזים קטורטטאז לא ממוביל, השגת המרה גבוהה ו enantioselectivity עם מינימליסט.האנרגיה ירד על ידי 60% בהשוואה לתוספתן, ואת הסיכון crosscontamination מופחת באופן דרסטי.

אתגרים ומכשולים לאימוץ נרחב

למרות טענות טכניות וכלכליות משכנעות, המעבר לסנתתתטיקה בת קיימא אינו ללא מכשולים.האתגרים הנפוצים ביותר כוללים:

  • עלויות ההון העליונות: FLT:1 החלת צמחים קיימים עם ציוד זרימה מתמשך או התקנת יחידות התאוששות ממסים דורש השקעה משמעותית. חברות קטנות עלולות להיות חסרות משאבים כדי לממן שדרוגים כאלה.
  • (FLT:0) אסרטור אינרציה: סוכנויות מילואים 1:1 יכול להיות לא מעוניין לאשר שינויים בתהליך עבור תרופות מאושרות אם המסלול החדש מציג זיהומים שונים או דורש אימות מחדש.
  • מורכבות טכנולוגית: 1.FLT:1 תהליכים ביו-קטליטיים, בעוד עוצמתי, לעתים קרובות דורש הנדסת אנזימים נרחב אופטימיזציה בקנה מידה. מערכות זרימה רציפה צריך להיות מיועד לכל כימיה מסוימת, ופתרון בעיות יכול להיות קשה יותר מאשר אצווה.
  • (FLT:0) מגבלות שרשרת של ספוג: FLT:1, לא ניתן יהיה זמין בכמויות הדרושות או טוהר בעלות מקובלת. Reliance על בלוקים בנייה מואצת ביולוגית גם מציגה זמינות בתכונות חומריות גולמיות שיכולות להשפיע על יציבות התהליך.

רבים מהחסמים הללו מטופלים באמצעות מאמצי תעשייה שיתופיים, פלטפורמות מחקר משותפות ותוכניות מימון ממשלתי.כפי שיותר חברות מדגימות את היתרונות הכלכליים של תהליכים בר-קיימא, המקרה העסקי לאימוץ מתחזק.

עתיד Outlook: הגבול הבא בסינתזה בת קיימא

במבט קדימה, כמה מגמות מתעוררות מבטיח להאיץ עוד יותר את הירוק של סינתזה כימית של תרופות.

אינטליגנציה מלאכותית ולמידה של מכונות

מודלים חיזוייים מונעים על ידי בינה מלאכותית יכולים להציע מסלולים סינתטיים ירוקים יותר על ידי ניתוח מסדי נתונים גדולים של תגובות ידועות והערכה של מדדים כגון כלכלת אטום, תאימות לפתרון דרישות אנרגיה. Machine Learning משמש גם כדי לייעל את תנאי התגובה בזמן אמת, צמצום מספר ריצות ניסיוניות הדרושות כדי לזהות את הפרמטרים בר קיימא ביותר.

אלקטרוניקה של סינתזה כימית

סינתזה אלקטרוכימית מחליפה את החמצן הסטוימטרי או הפחתת סוכנים עם אלקטרונים, חיסול הצורך מתכות כמו כרום או אבץ והימנעות מהבזבוז המשויך.ההתפתחויות האחרונות בעיצוב תאים אלקטרוכימי הפכו את הגישה הזאת מעשית עבור יישומים פרמצבטיים, כולל הסינתזה של amines ואת הפונקציונליזציה של heterocycles. כמו חשמל מתחדש הופך להיות יותר בשפע, טביעת הרגל הסביבתית של תהליכים אלה יהיה יותר נמוך יותר.

ביומסה-Derived Feedstocks

לינין, צלולוז, ותרכובות אחרות של ביומסה נחקרות כחומרי התחלה מתחדשים עבור בלוקים בניין תרופות. Lignin הוא מקור עשיר של תרכובות ארומטיות שיכול להחליף נזינים בעלי כוח נפט.האתגר הוא בפיתוח יעיל depolymerization יעיל ושיטות פונקציונליות כי שמירה על תחרותיות על על על על על על על על על על על על עלויות עם מסלולים ⁇ מיים.

Holo-omics ו- System-Levelאינטגרציה

הדור הבא של ייצור בר קיימא עשוי לכלול שילוב של תסיסה, שיתוק כימי, ועיבוד מתמשך במתקן יחיד.התפרקות למוצרים טבעיים מורכבים, כגון אמנות אמפטינין אנטימאלי, כבר להוכיח כי ייצור ביולוגי יכול ליריב סינת כימי בקנה מידה.שלב מיקרואורגניזמים מהונדסים עם שדרוג כימי - גישה ביו-פיטריאלית היברידית היברידית - יכול לפתוח את הייצור היעיל של תרופות רבות ממשאבים מתחדשים.

מסקנה

פרקטיקות בר קיימא בסינתזת כימיקלים בקנה מידה גדול אינן מטרה שאיפה אלא צורך מעשי.ההתכנסות של עקרונות כימיה ירוקה, שיטות קטליטיות מתקדמות, ייצור רציף, חשיבה גופנית כבר יצרה הפחתה משמעותית בפסולת, צריכת אנרגיה, והשפעה סביבתית. בעוד אתגרים ממשיכים - במיוחד במונחים של עלויות הון, מכשולים להשקעה, מורכבות טכנית - המסלול הוא ברור של מערכת הבריאות, אך לא פחות חשוב, אלא גם מבחינת עלויות ניתוח סביבתיות, אלא גם בעתיד.