L'ingegneria del tessuto vascolare è diventata una zona di ricerca fondamentale nella medicina rigenerativa, in particolare per sostenere il tessuto epatico. L'alimentazione del sangue complessa del fegato è centrale per le sue funzioni metaboliche, disintossicazione e di endocrino, e replicare questa intricata rete vascolare nei tessuti ingegnerizzati rimane una sfida formidabile.

Comprendere la vascolarizzazione del fegato

Il fegato è uno degli organi più vascolarizzati del corpo, ricevendo circa il 25-30% dell'uscita cardiaca. Ha un'alimentazione a doppio sangue: l'arteria epatica (ossigeno-ricco) e la vena portale (ricco di noci), questi vasi si ramificano in triadi di zona del portale e infine si nutrono dei sinusoidi epatici, canali capillari specializzati, foderati con cellule endoteliali.

Per l'ingegneria dei tessuti, ricreando non solo la macro-architettura ma anche l'organizzazione microvascolare è critica. La vascolarizzazione inefficace porta alla necrosi centrale, alla dimensione del costrutto limitata e alla scarsa sopravvivenza dell'innesto.

Recenti progressi nel disegno vascolare del ponteggio

I nuovi fattori di crescita embrionale (PCL), i vari fattori di estensificazione (PLA) e la crescita dei vasi di estrazione (PLA) sono stati ampiamente utilizzati.

Le impalcature extracellulari (dECM) rappresentano un'altra direzione promettente. Eliminando il materiale cellulare dai fegato donatori, preservando l'architettura vascolare nativa, queste impalcature forniscono un modello naturale per le cellule seminanti. Le strategie di ricellularizzazione hanno mostrato un parziale ripristino della funzione epatica, ma ottenendo la piena fodera endotelica e la prevenzione della trombosi umana rimangono aree attive di indagine.

Affalchi microfluidici e basati sul canale

I canali vascolari preformati all'interno delle impalcature sono un modo efficiente per garantire la perfusione immediata. La litografia morbida e la fotoliografia permettono la creazione di reti microfluidi da idrogeli (ad esempio, collagene, fibrina o gelatina metacrilato) che possono essere allineate con le cellule endoteliali per formare lumens di vasi funzionali.

Tecniche di biostampa 3D

La biostampa 3D ha rivoluzionato la capacità di posizionare le cellule e componenti di matrice extracellulare con precisione micrometrica, creando reti vascolari complesse e gerarchiche. Due approcci principali sono la biostampa di estrusione e la lavorazione digitale della luce (DLP).

La stampa basata su DLP utilizza una fotomaschera per curare un intero strato in una volta, permettendo una fabbricazione più rapida e una risoluzione più alta. I ricercatori hanno stampato i costrutti epatici simili a lobule con un modello ripetitivo di epatociti esagonali e un canale vena centrale simile. In un 2022 carta pubblicata in Materiale avanzato, un gruppo ha stampato un modello di vanativo

Celle di scarico e vascolarizzazione

Le cellule endoteliali sono essenziali per le strutture vascolari di rivestimento e per ottenerle in quantità e qualità sufficienti è un collo di bottiglia. Indotto cellule staminali pluripotenti (iPSC)-distribuite endoteliali (iPSC-EC) sono emersi come una fonte scalabile. iPSC-EC possono essere generati con elevata purezza e possono essere utilizzati per creare reti vascolari specifiche del paziente, potenzialmente riducendo il rifiuto.

La co-cultura con cellule staminali mesenchymal (MSCs) o i pericytes migliora la stabilità vascolare e la maturazione. MSCs secrete fattori pro-angiogeni (ad esempio, VEGF, angiopoietina-1) e può differenziare in cellule muscolari liscio-come che stabilizzano i vasi nascenti.

Sfide e direzioni future

Nonostante il progresso, diverse ostacoli devono essere affrontati prima che l'ingegneria del tessuto epatico vascolare possa diventare una realtà clinica. La trembosi rimane un problema critico; le superfici esposte del ponteggio o la copertura endoteliale incompleta può innescare la formazione di clot, che porta all'ottenimento di micro-alizzazione deve essere completa e funzionale, esprimendo i fattori anticoagulanti come la distanza di trombomo

La patenza a lungo termine[[]] dei vasi ingegnerizzati non è ancora dimostrata oltre poche settimane. I vessels possono rimodellare, regressare o diventare fallibili. Pericytes e cellule muscolari lisce sono necessari per il supporto meccanico e la funzione di barriera. Scaling] da piccoli modelli animali a dimensioni vacolari introduce problemi di complessità dei flussi, i tassi di flusso, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo, sviluppo

Le direzioni future includono lo sviluppo di in vivo prevascolarizzazione], dove le impalcature sono prima impiantate in un sito ricco di vascolari (come l'omentum) per consentire l'increspatura del vaso ospite, poi espiantato e trasferito.

La traduzione clinica[[] richiederà una produzione standardizzata, un controllo di qualità robusto e un'approvazione normativa. I dispositivi di supporto del fegato bioartificiale che incorporano moduli di tessuto vascolarizzato potrebbero guadagnare tempo per i pazienti in attesa di trapianto. Il campo si sta muovendo da prove di comportamento agli studi di fattibilità precoce, con i primi studi clinici di costrutti vascolarizzati del fegato previsti nei prossimi cinque a dieci anni.

Conclusioni

I progressi nell'ingegneria dei tessuti vascolari stanno costantemente superando il collo della bottiglia di vascolarizzazione nell'ingegneria del tessuto epatico.Le innovazioni nel design delle impalcature, la biostampa 3D, la biologia delle cellule staminali e una comprensione più profonda della fisiologia vascolare del fegato stanno convergendo per consentire la creazione di tessuto epatico funzionale e impiantabile.