Che cosa è la sensibilità cellulare e perché si fa la materia?

La senescenza cellulare è una perdita stabile e a lungo termine della capacità di una cellula di dividere, anche se la cellula rimane metabolicamente attiva e non subisce la morte programmata (apoptosis). Questo stato si pone in genere in risposta a vari stressatori, tra cui il danno del DNA, lo stress ossidativo, il abbreviazione del telome e l'attivazione oncogene.

Mentre la senescenza rimuove le cellule danneggiate o potenzialmente cancerose dal pool proliferativo nel breve termine, l'accumulo a lungo termine di queste cellule è un segno distintivo di invecchiamento. In individui sani, il sistema immunitario libera molte cellule senescenti, ma questa efficienza di clearance declina con l'età. Quando le cellule senescenti persistono, creano un microambiente che favorisce in definitiva danni cellulari vicini e disfunzione del tessuto.

Esposizione di radiazione: Fonti e tipi

La radiazione è energia che viaggia attraverso lo spazio. Può essere classificata come ionizzazione (capace di rimuovere gli elettroni strettamente legati dagli atomi) o non ionizzazione (mancando energia sufficiente per causare ionizzazione).

Le sorgenti di radiazioni ionizzanti cadono in due categorie: radiazione di fondo naturale e fonti antropogene. Le radiazioni di fondo provengono dai raggi cosmici, radionuclidi terrestri (ad esempio, gas radon, uranio nel suolo), e materiali radioattivi naturali presenti nei nostri corpi.

Come i trigger di radiazione e accelera la sensibilità

La radiazione accelera la senescenza attraverso una cascata di eventi molecolari interconnessi. La gravità e la persistenza di questi eventi dipendono dalla dose di radiazione, dalla dose di dose, dalla qualità delle radiazioni (trasferimento energetico lineare, o LET), e dal tipo di cellula coinvolto.

Danni del DNA e la risposta del danno del DNA (DDR)

Ionizzando l'energia delle cellule che possono ionizzare le molecole dell'acqua, producendo radicali idrossili altamente reattivi, e può ionizzare direttamente il DNA. Le lesioni più deleterie sono rotture a doppio filamento (DSB), che sono difficili da riparare e portano all'instabilità genomica.

I foci persistenti DDR, contrassegnati da proteine come γH2AX e 53BP1, sono un segno distintivo di cellule senescenti. Questi foci di lunga durata continuano a segnalare, mantenendo l'arresto del ciclo cellulare e l'alimentazione nel programma SASP.

Specie ossigena reattiva e stress ossidativo

La radiazione intracellulare aumenta notevolmente i livelli di ROSs (tramite la radiolisi dell'acqua) e cronicamente (attraverso la disfunzione mitocondriale). La prima scoppio di ROS dura i microsecondi ai minuti, ma le onde secondarie di ROS mitocondriale possono persistere per ore o giorni dopo l'esposizione.

Disfunzione Telomere e Senscenza Replicativa

L'analisi di un'analisi di tipo ambientale, che si basa su un'analisi di tipo ambientale, è stata effettuata in modo da consentire ai pazienti di controllare i risultati di un'analisi di tipo ambientale.

Danni e stress energetico

Ionizzando le radiazioni interrompono la catena di trasporto elettroni, portando a diminuire la produzione di ATP e ad aumentare la dispersione di ROS. I mitocondri danneggiati sono anche inefficienti a tamponamento di calcio e possono rilasciare fattori pro-apoptotici. Le cellule rispondono alla disfunzione mitocondriale attivando le vie di stress alterate come AMPK e SIRT1, che prompromuovano l'adattamento metabolico

Alterazioni epigenetiche e Rimodellamento cromatico

La radiazione cambia l'epigeno modificando i modelli di metilazione del DNA, le modifiche istoni e il posizionamento del nucleo. Questi cambiamenti possono mettere in silenzio i geni del soppressore del tumore, attivare i geni della pro-senscenza e creare un ricordo di danni che persiste dopo la riparazione iniziale.

Qualità delle radiazioni, Tasso di dosaggio e Specificità dei tessuti

L'estensione della senescenza indotta dalle radiazioni dipende non solo dalla dose totale ma anche dall'energia e dal tipo di radiazione. La radiazione ad alta pressione (ad esempio, particelle alfa, raggi di neutroni) deposita energia più densamente lungo la sua pista, causando danni più complessi e multipli del DNA che è più difficile da riparare.

I tessuti disfunzione differenti hanno anche una sensibilità variabile. Rapidamente dividono i tessuti (marrow osseo, epitelio intestinale, pelle) subiscono la senescenza più facilmente dopo la radiazione, contribuendo ad effetti collaterali acuti come la mielosuppressione, la mucosite e la dermatite.

Implicazioni cliniche e terapeutiche

Ottimizzazione della terapia di radiazione

La sensibilizzazione indotta dalle radiazioni ha una rilevanza diretta per la radioterapia del cancro. Molti trattamenti antitumorali convenzionali mirano a uccidere le cellule tumorali attraverso l'apoptosi o la necrosi, ma la radiazione può anche forzare le cellule tumorali in irradiazione senescence, che può essere un meccanismo di resistenza del trattamento o ritardato farmaci.

Radioprotezionisti e Mitigatori

Gli agenti che riducono lo stress ossidativo o migliorano la riparazione del DNA possono proteggere le cellule normali dalla senescenza indotta dalle radiazioni. L'amifostina è un truffatore radicale libero approvato per ridurre la xerostomia dopo la radioterapia a testa e collo, ma ha un uso limitato a causa degli effetti collaterali e della selettività del tumore basso.

Senolitici e Senomorfici nella protezione delle radiazioni

I sintomi della senescence sono invece di rimuovere le cellule senescenti dopo che appaiono o soppresso il loro dannoso SASP. Le lesioni senolitiche come il navitoclax (ABT-263), la fissina e la combinazione D+Q sono state testate nei modelli di fibrosi polpatica indotta dalle radiazioni, il fallimento del midollo osseo e la neurodegenerazione.

Radiazione come modello per l'invecchiamento accelerato

Poiché la radiazione attiva molte delle stesse caratteristiche di invecchiamento, instabilità genomica, alterazioni epigenetiche, attrito di telomeri, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare e alterata comunicazione intercellulare, è usato come strumento per studiare i meccanismi di invecchiamento in laboratorio.

Le agenzie spaziali sono particolarmente interessate alla senescenza indotta dalle radiazioni perché gli astronauti sono esposti ai raggi cosmici galattici e agli eventi di particelle solari, che includono ioni pesanti che producono radiazioni ad alta tecnologia. La microgravità può anche influenzare le vie di senescenza cellulare. Le missioni spaziali prolungate potrebbero accelerare i cambiamenti legati all'invecchiamento degli equipaggi e la ricerca in contromisure (ossidanti dietetici, farmaci senilitici) è in corso per garantire risultati di missione e di lunga durata.

Istruzioni e domande aperte

In primo luogo, quali sono le soglie e le dinamiche precise del passaggio dall'arresto transitorio alla senescenza permanente? Meglio biomarcatori di peso cellulare senescente (ad esempio, i fattori di SASP circolanti, proteine di membrana cellulare senescenti) sono necessari per le applicazioni umane.

Infine, l'integrazione della biologia delle radiazioni con i campi piÃ1 ampi di geroscienza e senotherapeutics cederà strategie attuabili. Le prove cliniche che combinano la radioterapia con la senilitica stanno già pianificando o in corso. In parallelo, i progressi nella trascrizione di singole cellule e l'epigenomica stanno rivelando un paesaggio eterogeneo di stati senescenti indotti da diversi stressanti, aumentando la possibilità di "senotipo"

Conclusioni

La radiazione è un potente acceleratore della senescenza cellulare, che agisce attraverso danni al DNA, stress ossidativo, disfunzione del telomerino, e lesioni mitocondriale per spingere le cellule in un arresto di crescita irreversibile caratterizzato da un fenotipo secretorio pro-infiammatorio.