La validazione del ciclo è una delle attività più rigorose e consequenziali nel ciclo di vita di un prodotto farmaceutico o medico. Fornisce la prova documentata che un processo di produzione, operato in parametri definiti, può fornire costantemente un prodotto che soddisfa i suoi attributi di qualità predeterminati.

Che cosa è la convalida del ciclo?

La validazione del ciclo è un sottoinsieme di convalida del processo, specificamente focalizzato sulla dimostrazione che un determinato ciclo di produzione, come un ciclo di sterilizzazione, un ciclo di fermentazione, un passo di cromatografia o un ciclo di liofilizzazione, opera in modo riproducibile all'interno del suo spazio di progettazione.

Guida moderna di regolamentazione, tra cui la guida della FDA 2011 “Process Validazione: Principi generali e pratiche,” descrive tre fasi di convalida del processo:

  • Stage 1 – Progettazione del processo:[ Durante lo sviluppo, il processo viene definito e parametri critici di processo (CPP) e attributi di qualità critica (CQAs) sono identificati attraverso la valutazione del rischio e la sperimentazione.
  • Stage 2 – Qualifica di processo:[ Questa fase include la qualifica di struttura e utilità, ma il centrotavola è la qualifica del processo di produzione attraverso studi di validazione del ciclo su scala commerciale. In genere, un minimo di tre lotti consecutivi di successo (o di esecuzione) è necessario per dimostrare la coerenza.
  • Stage 3 – Verifica dei processi continuati:[ Dopo l'approvazione, il monitoraggio continuo e la tendenza assicurano che il processo rimanga in uno stato di controllo. La validazione del ciclo non termina al lancio commerciale; continua attraverso la revisione periodica e la rivalida quando si verificano cambiamenti.

Gli studi di validazione del ciclo includono un protocollo dettagliato che specifica le condizioni operative esatte, i piani di campionamento, i criteri di accettazione e i metodi statistici. Ogni corsa è documentata e ogni deviazione viene accuratamente studiata. Il risultato è un report di validazione completo che costituisce una parte fondamentale della presentazione normativa.

Il quadro regolamentare per la convalida del ciclo

Negli Stati Uniti, 21 CFR Parte 820] (Regolamento del sistema di qualità) richiede ai produttori di stabilire procedure di validazione del processo in cui i risultati di un processo non possono essere pienamente verificati da un successivo controllo e test (comunemente noto come il "principio di valutazione o verifica" [11]

Nell’Unione europea, EudraLex Volume 4, allegato 15: Qualificazione e convalida[] fornisce requisiti dettagliati per la validazione dei processi, compresa la convalida del ciclo.

Per i dispositivi medici, lo standard internazionale ISO 13485[] e la convalida del mandato del Sistema di Qualità della FDA dei processi di produzione in cui l'output risultante non può essere verificato da un monitoraggio o misura successivi.

Oltre a queste regole fondamentali, ICH Q7 (Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients) e ICH Q9 (Quality Risk Management) forniscono una guida fondamentale che modella le strategie di convalida del ciclo.

Perché la convalida del ciclo è critica per gli approvamenti regolamentari

Quando un produttore presenta un'applicazione di Nuovo Droga (IND), una Nuova Applicazione di Droga (NDA), un'Applicazione di Licenza di Biologics (BLA), o un Approvazione di Premarket (PMA) per un dispositivo, l'agenzia valuta non solo il prodotto stesso, ma anche la capacità del processo di produzione di consegnarlo costantemente.

Il pacchetto dati di convalida risponde a diverse domande critiche:

  • Il processo produrrà la stessa qualità di output in più lotti nel tempo?
  • Il processo può gestire variazioni normali di materie prime, condizioni ambientali e prestazioni di attrezzature?
  • I parametri critici del processo sono adeguatamente delimitati da intervalli accettabili provati?
  • Il processo include controlli adeguati per prevenire contaminazioni, mix-up e errori?

Quando queste domande sono convincentemente rispondenti attraverso una rigorosa convalida del ciclo, il recensore guadagna fiducia che il prodotto sarà sicuro ed efficace per il suo uso destinato durante la sua durata di validità.

Per esempio, nel contesto della produzione sterile di prodotti, un ciclo di sterilizzazione terminale deve essere convalidato per dimostrare un livello di garanzia della sterilità (SAL) di almeno 10−6. Ciò richiede il posizionamento di indicatori biologici, la mappatura della temperatura e più piste di carico pieno. La guida della FDA sui prodotti sterili di droga prodotti da elaborazione asettico (]FDA Guidance su Aseptic Processing

Elementi chiave di un protocollo di convalida del ciclo di successo

Valutazione del rischio e definizione dello scopo

Ogni validazione del ciclo dovrebbe iniziare con una valutazione del rischio che identifica le potenziali modalità di fallimento e il loro impatto sulla qualità del prodotto. Strumenti come la modalità di errore e l'analisi degli effetti (FMEA) o Hazard Analysis and Critical Control Points (HACCP) aiutano a priori quali parametri e output richiedono lo studio più approfondito. Il protocollo dovrebbe definire l'ambito di applicazione - quali treni di attrezzature, famiglie di prodotto (utilizzando un approccio di staffa o matrice), e tipi di ciclo sono inclusi.

Piani di campionamento e giustificazione statistica

Per un processo continuo, i campioni devono essere prelevati a intervalli prestabiliti per rilevare la deriva. Per i processi batch, le posizioni e i tempi dei campioni devono coprire l'intero lotto e catturare le condizioni peggiori. I criteri di accettazione (ad esempio, gli indici delle capacità di processo come Cpk ≥ 1.67 per i parametri critici) devono essere giustificati nel protocollo e collegati alle specifiche del prodotto.

Criteri di accettazione

Il protocollo deve indicare, in termini non ambigui, che cosa costituisce una validazione di successo. Questo include limiti numerici per tutti i range CQAs, CPP e qualsiasi uscita di processo (ad esempio, assicurazione della sterilità, livelli di endotossina, potenza, purezza).

Documentazione e Tracciabilità

Ogni azione durante la convalida del ciclo deve essere documentata, dalla calibrazione degli strumenti alla registrazione dei numeri di lotti di materie prime. L'uso di dischi di lotti elettronici e sistemi di integrità dei dati che conformano alla 21 CFR Parte 11 è fortemente raccomandato.

Sfide comuni nella convalida del ciclo e come superarli

Variabilità nelle materie prime

Anche con i programmi di qualificazione dei fornitori, le materie prime possono mostrare variabilità molto-to-lot che influisce sulle prestazioni del ciclo. La migliore difesa è quella di incorporare gli studi di robustezza durante la fase 1, utilizzando la progettazione di esperimenti (DoE) per sfidare il processo attraverso la gamma prevista di attributi materiali.

Processo Drift Over Time

L'usura delle apparecchiature, le fluttuazioni ambientali e la tecnica dell'operatore possono causare cambiamenti sottiglie delle prestazioni del processo su molti cicli. Per questo la fase 3 - ha continuato la verifica del processo - è così critica.

Trasferimento di scala e tecnologia

Trasferire un processo dalla scala di sviluppo a scala commerciale, o da un sito all'altro, rivela spesso interazioni non modificate. Un protocollo di trasferimento tecnologico basato sul rischio dovrebbe includere i confronti laterali di parametri critici, e il sito di ricezione deve eseguire la propria convalida del ciclo a tutta scala. La guida della FDA sulla convalida del processo afferma esplicitamente che "il protocollo di convalida del processo dovrebbe affrontare l'impatto di scala-up sul processo."

Modifiche dell'attrezzatura

Quando un pezzo chiave di apparecchiatura viene sostituito, riparato o anche ricalibrato, lo stato di validazione può essere influenzato. Un sistema di controllo di cambiamento di validazione robusto richiede che qualsiasi cambiamento con un impatto potenziale sulla qualità del prodotto inneschi una revisione e, se necessario, una rivalidazione. Il protocollo dovrebbe definire quale livello di cambiamento richiede una completa rivalidazione rispetto ad una verifica limitata.

Impatto di convalida del ciclo sulla qualità del prodotto e sulla sicurezza dei pazienti

Un processo di produzione convalidato assicura che ogni dose di un farmaco o di ogni dispositivo che raggiunge un paziente soddisfi i suoi attributi di qualità: sicurezza, identità, forza, purezza e qualità. Nella produzione sterile, un ciclo di sterilizzazione convalidato impedisce il rilascio di prodotti non sterili che potrebbero causare infezioni da minaccia di vita.

Il mancato convalida dei cicli ha portato a significativi richiami e danni ai pazienti. Ad esempio, gli eventi di contaminazione nella lavorazione asettica – spesso ripercorse a incompleti di convalida del ciclo o di monitoraggio guasti – hanno portato a richiamamenti del prodotto e arresti normativi. La meningite fungina ben documentata 2012 è stata collegata a prodotti di steroidi composti evidenzia le conseguenze catastrofiche quando la convalida della sterilizzazione terminale è assente o inadeguata.

Il ruolo dell'integrità dei dati nella convalida del ciclo

Le agenzie di regolamentazione hanno zero tolleranza per i lapses dell’integrità dei dati, soprattutto nel contesto della convalida. La guida dell’FDA 2018 “Data Integrity and Compliance With Drug CGMP” sottolinea che i dati devono essere [ALCOA+]: Attributable, Legible, Contemporaneously recording, Original, Accurate, plus Complete, Consistent, Enduring chart,

I sistemi elettronici, inclusi i sistemi di controllo distribuiti (DCS) e il controllo di supervisione e l'acquisizione dei dati (SCADA), spesso generano la maggior parte dei dati di validazione. Questi sistemi devono essere convalidati (valida del sistema informatico) per garantire che essi registrino i dati con precisione e prevedano modifiche non autorizzate.

Utilizzando moderni record elettronici di batch (EBR) e sistemi di gestione delle informazioni di laboratorio (LIMS) possono rafforzare l'integrità dei dati riducendo gli errori di trascrizione manuale e rafforzando le firme elettroniche. Tuttavia, anche i sistemi basati sulla carta possono soddisfare i requisiti ALCOA se adeguatamente controllati, assegnando identificatori unici, utilizzando notebook rilegati, e richiedendo una revisione di due parti.

Tendenze future: Produzione continua e rilascio in tempo reale

L’approccio tradizionale alla validazione del ciclo – tre lotti commerciali consecutivi seguiti da rivalutazione periodica – è in evoluzione. L’FDA e l’EMA hanno incoraggiato l’adozione di tecnologie analitiche di produzione e processo continuo (PAT), che generano dati in tempo reale sulla qualità del prodotto. In un processo continuo, i “cicli” non sono lotti di ingegneria discreti ma in corso che possono durare settimane o mesi.

La “Guida sulla convalida dei processi per la fabbricazione di sostanze attive derivate dalla biotecnologia e medicinali” (attualmente in esame) e la guida della FDA sulla produzione continua offrono roadmap per la validazione in questi nuovi paradigmi. La validazione del ciclo rimane essenziale, ma la sua esecuzione passa da un evento di una volta ad un’attività dinamica e continua supportata da sistemi di monitoraggio robusti.

Un'altra tendenza emergente è l'uso di test di rilascio real-time[] (RTRT), dove la qualità del prodotto è assicurata in-process piuttosto che attraverso test di prodotto finale.Per RTRT essere accettato dai regolatori, il processo di produzione deve essere pienamente convalidato, e la correlazione tra misurazioni in-process e attributi di prodotto finale deve essere dimostrata.

Link a una risorsa esterna: Linee guida di EMA GMP.

Conclusioni

Per qualsiasi azienda che persegue l'approvazione di mercato per un dispositivo farmaceutico, biologico o medico, investire in una validazione del ciclo robusto riduce il rischio di rifiuto normativo, accelera i tempi di revisione e, soprattutto, assicura che i pazienti ricevano prodotti sicuri ed efficaci.