Il ruolo delle proteine di calore nelle difese cellulari contro il danno da radiazioni

Introduzione: Comprendere la risposta dello stress cellulare

Le cellule affrontano costantemente le minacce da stress ambientali, tra cui le radiazioni si distingue come una potente fonte di danno. Ionizzazione della radiazione, luce ultravioletta e altre forme di energia radiante possono interrompere le strutture cellulari, con proteine particolarmente vulnerabili. In risposta, le cellule hanno evoluto sistemi di difesa sofisticati. Uno dei più importanti è la famiglia di proteine di shock termico (HSP), chaperone molecolari che sono rapidamente upregulated sotto lo stress.

Le proteine di shock termico non sono uniche per lo stress termico; sono indotte da una vasta gamma di stressanti, tra cui stress ossidativo, metalli pesanti e soprattutto radiazioni. Il loro nome è storico, ma la loro funzione è universale. Questo articolo esplora i meccanismi con cui HSP scudo le cellule da danni causati dalle radiazioni, le famiglie specifiche coinvolte e le opportunità terapeutiche che derivano dalla manipolazione di queste proteine.

Quali sono le proteine degli urti di calore? Classificazione e Funzioni di base

Le proteine di shock termico sono un gruppo altamente conservato di proteine che si trovano in quasi tutti gli organismi viventi, dai batteri agli esseri umani. Sono classificate principalmente con il loro peso molecolare (in chidalici) in diverse famiglie principali: piccoli HSP (sHSP, 15-30 kDa), HSP40, HSP60, HSP70, HSP90 e HSP100. Ogni famiglia ha funzioni distinte, ma tutti la prevenzione di legare all'idrogeno

In condizioni normali, molti HSP sono espressi a livelli basali e funzionano come chaperones di pulizia, aiutando nella piegatura di polipeptidi nascenti, il trasporto di proteine attraverso le membrane, e l'assemblaggio di complessi multi-proteina. Tuttavia, quando le cellule incontrano lo stress - come shock termico, stress ossidativo, o radiazione - l'espressione di assetto di HSP è drammaticamente aumentata attraverso l'attivazione di fattore di shock termico 1 (HSF)

Le principali famiglie di proteine dello shock termico

I piccoli HSP (sHSP)]: Questi includono HSP27 e αB-cristallina. Agiscono come chaperones indipendenti dall'ATP che si legano alle proteine parzialmente dispiegate e li tengono in uno stato pieghevole-competente, impedendo l'aggregazione irreversibile.
HSP70 Family[]: HSP70 (ad esempio HSP72, HSC70) è uno dei chaperones più studiati. Funziona in concerto con HSP40 e altri co-chaperones per legare segmenti idrofobi esposti di proteine non piegate.
HSP90 Famiglia[[]: HSP90 è un chaperone altamente abbondante che si specializza nella maturazione e nella stabilizzazione delle proteine del cliente coinvolte nel segnalamento delle vie, tra cui molte chinasi e recettori ormonali steroidei.
HSP60 e HSP100[[]: HSP60 (chaperonins) agisce come una gabbia pieghevole per le proteine appena sintetizzate. HSP100 utilizza ATP per disaggregare grandi aggregati proteici, una capacità unica che aiuta le proteine danneggiate chiare dopo lo stress grave.

Ciascuna di queste famiglie contribuisce alla difesa cellulare contro i danni alle radiazioni, anche se HSP70 e HSP90 sono particolarmente importanti nella letteratura.

Radiazione Danni: Come Ionizzare e UV Radiazione Celle di Arredo

Le radiazioni danneggiano le cellule attraverso due meccanismi principali: ionizzazione diretta delle macromolecole e degli effetti indiretti mediati da specie reattive di ossigeno (ROS). Ionizzazione delle radiazioni (X-ray, raggi gamma, radiazioni particella) possono espellere gli elettroni dagli atomi, spezzare i legami chimici in DNA, proteine e lipidi.

Le proteine sono particolarmente sensibili ai danni ossidativi. Le proteine ossidate spesso perdono la loro struttura nativa, esponendo le regioni idrofobiche che tendono ad aggregarsi. L'accumulazione delle proteine errate e aggregate è tossica alle cellule, portando allo stress reticolo endoplasmico, all'attivazione di vie apoptotiche, e alla fine della morte cellulare. La difesa cellulare contro questo stress proteotossico si basa fortemente sulla risposta agli urti.

Meccanismi della protezione misurata HSP contro le radiazioni

Le proteine di shock termico contrastano i danni alle radiazioni a più livelli: riparano proteine leggermente danneggiate, chiare e gravemente danneggiate, inibiscono l'apoptosi e modulano anche la riparazione del DNA indirettamente.

Ripiegazione di proteine in forma di Chaperone

HSP70, ad esempio, riconosce brevi tratti idrofobi che si espongono quando una proteina si dispiega. Lega queste regioni, impedendo l'aggregazione, e poi attraverso cicli di legatura ATP e idrolisi, rilascia la proteina in una conformazione che permette l'esposizione spontanea di ripiegamento o trasferimento di altri chaps.

Prevenzione dell'aggregazione proteica

I piccoli HSP, come HSP27, sono particolarmente adatti a contenere proteine in uno stato solubile. Essi formano grandi complessi oligomerici che possono legare più clienti non piegati, agendo come un serbatoio "mantenente". Questo impedisce l'aggregazione fino a quando lo stress subside e chaperone dipendente ATP come HSP70 possono prendere il sopravvento per la ripiegazione produttiva.

Dedicazione delle proteine danneggiate irreversibilmente per la degradazione

Per coloro che sono al di là della riparazione, gli HSP li aiutano a colpire per la degradazione tramite il sistema onnipresente-proteasome (UPS) o autofagy. HSP70 e HSP90 possono reclutare co-chaperones che ubiquitinate proteine danneggiate, marcandoli per la distruzione dal proteasome. Inoltre, HSP70 e HSP90 sono coinvolti in autofano-media

Inibizione dell'apoptosi e promozione della sopravvivenza

Una delle funzioni più clinicamente rilevanti di HSP è la loro capacità di inibire la morte cellulare programmata. Le radiazioni danneggiano il DNA e le proteine, innescando entrambi i percorsi intrinseci (mitoondriali) e apoptotici estrinsici.

Modulazione del DNA Riparazione e Redox Balance

HSP90, per esempio, è un chaperone per diverse proteine di riparazione del DNA, compresi quelli coinvolti nella ricombinazione omologa e l'adesione non omologa.

Proteine specifiche per gli urti di calore e loro ruoli nella difesa delle radiazioni

HSP70: La prima linea di difesa

HSP70 è il più inducibile proteina di shock termico ed è costantemente aggiornato dopo l'esposizione alle radiazioni. I suoi effetti protettivi sono ben documentati. L'eccessione di HSP70 nelle linee cellulari conferisce resistenza alla morte cellulare X-ray e UV-indotto.

HSP90: Un hub per la trasduzione dei segnali e la sopravvivenza

HSP90 è unico nel suo genere, non piega clienti generali, ma è specializzata in “proteine client” che sono spesso regolatori di crescita e sopravvivenza delle cellule. Molti di questi clienti, come HER2, RAF e AKT, sono critici nel cancro.

Piccoli HSP: HSP27 e αB-Crystallin

Le proteine di shock termico sono indipendenti dall’ATP e agiscono come “holdases”. HSP27 è fortemente indotta dalla radiazione e protegge sia dall’apoptosi che dall’aggregazione delle proteine. Ha anche un ruolo nella stabilizzazione del citoscheletro di actina, che può essere danneggiato dalla radiazione.

HSP60 e HSP10: Chaperones mitocondriale

I mitocondri sono particolarmente vulnerabili ai danni alle radiazioni perché generano ROS stessi e sono siti di metabolismo ossidativo. HSP60 e il suo co-chaperone HSP10 risiedono nella matrice mitocondriale e aiutano a piegare le proteine importate. Sotto lo stress radiazioni, aiutano a mantenere la funzione mitocondriale e prevenire il rilascio di fattori pro-apoptotici.

Implicazioni cliniche: Arremere gli HSP in Radioterapia e Radioprotezione

Il duplice ruolo degli HSP, proteggendo le cellule normali ma anche consentendo la sopravvivenza delle cellule tumorali, crea sia sfide che opportunità nell'oncologia delle radiazioni cliniche.

Inibire gli HSP a Radiosensitize Cancer

Molti tumori hanno alzato gli HSP per far fronte allo stress della crescita rapida, dell'ipoxia e della terapia. Alti livelli di HSP27, HSP70 e HSP90 si riferiscono alla scarsa risposta alla radioterapia nei tumori del seno, della prostata, del polmone e della testa e del collo.

Tuttavia, l'individuazione di HSP non è senza effetti collaterali. Poiché gli HSP sono anche protettivi per i tessuti normali, l'inibizione sistemica potrebbe aumentare i danni alle radiazioni alla pancia, alla pelle e al midollo osseo. Pertanto, la consegna locale o targeting specifico per il tumore è in fase di esplorazione utilizzando nanoparticelle o congiunti anticorpo-drug.

Migliorare gli HSP per proteggere i tessuti normali

Inversamente, migliorare l'espressione HSP nei tessuti normali prima che la radioterapia possa proteggerli dai danni collaterali. Questo approccio è noto come radioprotezione farmacologica. Composti che inducono la risposta agli urti termici, come geranilgeranylacetone (GGA) o alcuni inibitori proteasome, sono stati mostrati per aumentare la HSP70 in vari modelli di animali e ridurre la mucositi indotti dalle radiazioni, dermatitesi.

HSP come Biomarcatori e Obiettivi terapeutici in altri scenari di radiazione

Oltre alla terapia del cancro, gli HSP sono rilevanti per gli incidenti di radiazione, i viaggi spaziali e la medicina nucleare. Ad esempio, la misura dei livelli di HSP70 nel sangue potrebbe servire da biomarcatore dell'esposizione alle radiazioni, aiutando le vittime del triage dopo un incidente nucleare.Per gli astronauti esposti alla radiazione cosmica, le strategie per aumentare gli HSP possono aiutare a mitigare i rischi degenerativi a lungo termine.

Conclusione e direzioni future

Le proteine di shock termico sono componenti indispensabili della difesa cellulare contro i danni alle radiazioni. La loro capacità di ripiegare le proteine danneggiate, prevenire l'aggregazione, le specie tossiche chiare, inibire l'apoptosi e sostenere la riparazione del DNA li rende critici per la sopravvivenza cellulare dopo l'esposizione alle radiazioni.

La ricerca futura è focalizzata sullo sviluppo di inibitori più selettivi di HSP che risparmiano i tessuti normali mentre sensibilizzano i tumori. Le terapie combinate che mirano a più famiglie HSP o il fattore di trascrizione degli urti di calore HSF1 stesso possono rivelarsi più efficaci.

Il loro studio promette di migliorare i risultati per i pazienti sottoposti a radioterapia, salvaguardare i lavoratori e gli astronauti e di far progredire la nostra comprensione fondamentale di come la vita resiste allo stress energetico.

Riferimenti esterni:[