Il fenomeno del polimorfismo nei cristalli farmaceutici descrive la capacità di un singolo composto chimico di adottare due o più distinte disposizioni cristalline. Queste forme, chiamate polimorfani, sono composte dalle stesse molecole ma differiscono nel modo in cui queste molecole si raggruppano nello stato solido. Questa variazione strutturale apparentemente sottile può portare a profonde differenze nelle proprietà fisiche e chimiche della sostanza farmacologica, compreso punto di fusione, solubilità, tasso dissoluzione, igroscopicità, igrocità.

Poiché queste proprietà influenzano direttamente la formulazione, la fabbricazione e le prestazioni della droga, il controllo del polimorfismo è una sfida centrale e un requisito normativo nello sviluppo di nuovi farmaci. Un fallimento nell'identificazione e nella gestione dei polimorfismi può portare a fallimenti di lotti, a una riduzione della durata di conservazione, alla perdita di biodisponibilità e persino a problemi di sicurezza dei pazienti.

Perché il polimorfismo è critico nello sviluppo farmaceutico

Impatto sulla solubilità e sulla biodisponibilità

Forse l'effetto più consequenziale del polimorfismo è sulla solubilità acquosa della sostanza farmacologica. Diversi polimorf possiedono diverse energie reticolari, che influenzano direttamente la loro energia libera di Gibbs di dissoluzione. In generale, il polimorfo meno stabile (spesso chiamato forma metastabile) ha una maggiore solubilità e un tasso di dissoluzione più veloce rispetto alla forma termodinamicamente stabile.

Per i farmaci con biodisponibilità orale limitata a causa di una scarsa solubilità acquosa, la selezione di un polimorf metastabile può fornire un aumento clinicamente significativo dell'esposizione sistemica. Tuttavia, questo vantaggio deve essere pesato contro il rischio di conversione alla forma più stabile, meno solubile durante lo stoccaggio o nel tratto gastrointestinale. Un esempio ben noto è il farmaco

Stabilità e durata del mantello

La stabilità termodinamica dei polimorfi determina la loro durata di conservazione a lungo termine. Il polimorf stabile ha la più bassa energia libera di tutte le forme solide di quel composto e non si converte spontaneamente in qualsiasi altra forma in condizioni ambientali. Le forme metaboliche, al contrario, possono convertire nella forma stabile nel tempo, specialmente in condizioni di temperatura elevata, umidità, o stress meccanico (ad esempio, durante la fresatura o la tablet).

Tale conversione può cambiare attributi di qualità critica. Ad esempio, se una forma metabolizzabile utilizzata in una formulazione compressa si converte in un polimorf stabile ma meno solubile, il tasso di dissoluzione può cadere, potenzialmente causando il prodotto a non riuscire specifiche dissoluzione in vitro o portare a un effetto terapeutico ridotto. Pertanto, i produttori devono dimostrare che il polimorf selezionato rimane invariato durante la durata prevista del prodotto in tutte le condizioni di conservazione proposte.

Considerazioni regolamentari e di fabbricazione

Le agenzie di regolamentazione, tra cui la Food and Drug Administration e l'Agenzia Europea dei Medicinali, richiedono una screening e un controllo approfonditi dei polimorfismi che espongono il polimorfismo. I documenti di orientamento (ad esempio ICH Q6A) richiedono l'identificazione e la caratterizzazione di tutti i polimorfi rilevanti, nonché una logica per la selezione del modulo utilizzato nel prodotto finale.

Il processo di produzione stesso – passi come la cristallizzazione, l'essiccazione, la fresatura e la granulazione – possono indurre l'interconversione polimorfica. Ad esempio, la granulazione bagnata può introdurre acqua che media la trasformazione, mentre la fresatura può generare regioni amorfe o trasformazione dei semi a un diverso polimorfano.

Esempi notevoli di impatto polimorfismo

Ritonavir: una storia caucasica

Forse il caso più infame del polimorfismo farmaceutico è quello dell'inibitore della proteasi dell'HIV ritonavir. Questo farmaco è stato originariamente commercializzato come capsule di gelatina morbide contenenti un polimorfolo di metabolizzabile (Form I). Nel 1998, due anni dopo il lancio, una nuova, termodinamicamente più stabile polim II) ha cominciato a comparire inaspettatamente

Carbamazepine

Il comportamento anticonvulsivo carbamazepina] è noto per esporre almeno tre polimorfi anidra (Form I, II, III e IV) così come diversi solventi e idratanti. I diversi polimorfismi anidra hanno tassi di dissoluzione distinti; Forma III, l'unica forma utilizzata nei prodotti commerciali, ha la più alta biodisponibilità.

Acetaminofene e cloramfenolo

Acetaminophen[ (paracetamolo) ha tre polimorfi conosciuti, con Form I essendo la forma commerciale. Il modulo II ha una maggiore compribilità e potrebbe potenzialmente migliorare la produzione di tablet, ma la sua metabolitabilità richiede un controllo accurato del processo. Chloramphenicol

Diazepam

La benzodiazepina diazepam[]] dimostra anche un comportamento di dissoluzione dipendente dalla polimorfi. Diverse forme polimorfiche di questo ansiolitico ampiamente usato sono state mostrate per influenzare i tassi di dissoluzione, che a sua volta possono influenzare il tasso e l'entità dell'assorbimento.

Strategie per il controllo del polimorfismo

Il controllo del polimorfismo richiede un approccio multi-pronged che si estende all'evoluzione precoce della droga attraverso la produzione commerciale.

Screening pomolo sistemico

In fase di scoperta e preformulazione, gli scienziati conducono una proiezione polimorfica ad alto rendimento per identificare tutte le forme solide di una nuova entità chimica. Questo comporta in genere l'esposizione del composto ad una vasta matrice di solventi, temperature, livelli di supersaturazione e condizioni di calolizzazione.

Progettazione di cristallizzazione razionale

Una volta individuato il polimorf desiderato, il processo di cristallizzazione deve essere progettato per produrre costantemente. I parametri chiave includono la scelta del solvente (la polarità, l'abilità di codifica dell'idrogeno), il profilo della temperatura, il tasso di raffreddamento, la velocità di agitazione e l'uso dei semi. Ad esempio, per ottenere una forma metastabile, si potrebbe usare il raffreddamento rapido o l'aggiunta anti-solvente per generare alta supersaturazione e nucleazione rapida, che favorisce il raffreddamento stabile, che favorisce il contrasto.

La ricerca è uno degli strumenti di controllo più potenti: aggiungendo una piccola quantità di cristalli ad alta purezza del polimorf desiderato ad una soluzione supersaturi, il sistema è diretto a cristallizzare la stessa forma. La qualità del seme (dimensione, superficie, purezza polimorfica) deve essere mantenuta per evitare conseguenze involontarie.

Utilizzo di Additivi e Modelli

Alcuni additivi, come le tracce di impurità strutturalmente correlate, polimeri o tensioattivi, possono inibire selettivamente o promuovere la nucleazione di polimorfi specifici. Questo approccio, talvolta chiamato "additivi fatti da coda", funziona legandosi a specifici volti di cristallo e alterando la superficie libera energia.

Tecnologia analitica di controllo e processo (PAT)

In un ambiente industriale di produzione, il monitoraggio in tempo reale dello stato polimorfico è necessario per rilevare e correggere le deviazioni di processo.

Formulazione si avvicina per stabilizzare i polimorfi

Anche quando un polimorfo metastabile è selezionato per il suo vantaggio di solubilità, il prodotto finale della droga deve essere formulato per mantenere la forma desiderata durante la sua durata di conservazione. Gli eccipienti possono influenzare la stabilità polimorfica; per esempio, alcuni polimeri possono inibire la cristallizzazione riducendo la mobilità molecolare, preservando così la forma metastabile. L'interazione tra farmaco e gli eccipienti deve essere studiata in studi di compatibilità allo stato solido.

Sfide e tendenze emergenti

Predizione computazionale dei polimorfi

Nonostante i progressi nella proiezione sperimentale, il panorama polimorfo completo di un composto è raramente conosciuto fino a tardi nello sviluppo. La previsione della struttura cristallina (CSP) utilizza metodi computazionali per generare possibili strutture cristalline dalla formula molecolare e classificarle con l'energia reticolare. Mentre il CSP è diventato sempre più accurato, riduce la difficoltà a causa della grande flessibilità conformativa di molte molecole di droga e la difficoltà di modellare con precisione le forze intermali deboli e gli effetti di screening solubili.

Automazione ad alta velocità e apprendimento automatico

Le piattaforme di cristallizzazione ad alto rendimento automatizzate possono esplorare fino a migliaia di condizioni al giorno, generando enormi set di dati su un evento polimorfo. Gli algoritmi di apprendimento automatico sono ora formati su questi dati per prevedere le condizioni che favoriscono i polimorfs specifici. Questo approccio "big data" promette di accelerare l'identificazione di robuste finestre di cristallizzazione per le forme desiderate e ridurre la necessità di una sperimentazione manuale esaustiva.

Oltre i polimorfi: Solvati, Idrati e Co-Crystals

Oltre ai veri polimorf (diversamente l'imballaggio della stessa molecola), molte sostanze stupefacenti formano solvati (con molecole di solvente incorporate nel reticolo di cristallo) o idrata (con acqua), che sono forme cristalline distinte e possono avere le proprie proprietà uniche. Inoltre, i cocristalli farmaceutici—complessi cristallini di una droga con un co-former neutro—sono sempre più esplorati come strategia per modificare la colubilità, la stabilità, la razionalità.

Evoluzione e gestione del ciclo di vita regolatori

Durante lo sviluppo, il produttore deve presentare un rapporto di caratterizzazione polimorfo, e per i prodotti commercializzati, qualsiasi cambiamento nella forma polimorfica può richiedere l'approvazione preventiva attraverso un supplemento. Il concetto di "strategia di controllo" si è evoluto per includere non solo il polimorfo scelto ma anche i metodi analitici utilizzati per verificarlo e i parametri di processo che lo influenzano.

Considerazioni ambientali e sostenibili

La scelta del solvente, del consumo energetico durante la cristallizzazione e la generazione dei rifiuti stanno diventando fattori nella scelta di un percorso di produzione per un polimorf desiderato. Alcune forme metastali possono essere prodotte utilizzando solventi meno pericolosi o temperature più basse, offrendo benefici ambientali. Tuttavia, il rischio di trasformazione durante lo stoccaggio o il trasporto complica tali scelte.

Conclusioni

Il polimorfismo nei cristalli farmaceutici è molto più di una curiosità accademica: è un pilastro centrale della sostanza e della qualità del prodotto. La capacità di produrre in modo affidabile il polimorf previsto determina se un farmaco incontra i suoi obiettivi di biodisponibilità, mantiene la stabilità durante la sua durata di conservazione e può essere prodotto in modo coerente. Le lezioni di racconti cautelari come ritonavir continuano a guidare lo sviluppo di protocolli di screening più completi, strumenti analitici migliori e strategie di controllo più sofistica sofisticate.

Guardando avanti, predizione computazionale, intelligenza artificiale e automazione ad alto rendimento promettono di ridurre ulteriormente il rischio di sorprese polimorfe, mentre l'espansione in co-cristalli e dispersioni solide offre nuove opportunità per personalizzare le proprietà della droga.

Riferimenti esterni[]