A fibrose cardíaca é um processo patológico caracterizado pela deposição excessiva de proteínas da matriz extracelular (MEC) dentro do interstício miocárdico, levando ao aumento da rigidez miocárdica, ao relaxamento ventricular prejudicado e, em última análise, à insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada ou reduzida.A avaliação precisa da carga de fibrose é fundamental para o prognóstico, estratificação de risco e terapias antifibróticas norteadoras.Durante décadas, o padrão ouro para o diagnóstico foi a biópsia endomiocárdica invasiva, procedimento limitado por erro amostral, riscos processuais e desconforto do paciente.A necessidade urgente de uma avaliação mais segura, repetitiva e abrangente tem impulsionado a rápida inovação em técnicas não invasivas.Este artigo revisa avanços recentes em biomarcadores de imagem, imagens moleculares e marcadores séricos circulantes que agora permitem aos clínicos quantificar e monitorar a fibrose miocárdica com precisão sem precedentes, transformando a paisagem de cuidados cardíacos.

Métodos Tradicionais e Suas Limitações

A biópsia endomiocárdica, ao fornecer evidência histológica direta de fibrose, sofre de vários inconvenientes críticos. O procedimento acarreta um risco de complicações maiores de 1 a 2%, incluindo perfuração cardíaca, tamponamento, pneumotórax e arritmias. Mesmo quando realizado com perícia, as amostras de biópsia representam apenas uma fração minúscula do miocárdio, muitas vezes ausentes fibrose patchy ou focal e levando a falsos negativos. O caráter invasivo também impede a amostragem repetida para monitorização longitudinal. Ferramentas de imagem convencionais, como ecocardiografia e ressonância magnética cardíaca padrão (RMC) com realce tardio do gadolínio (LGE) melhoraram a detecção não invasiva, mas o GGE é semiquantitativo e depende de diferenças de contraste relativas, tornando-o insensível à fibrose intersticial difusa – o padrão mais comumente associado ao envelhecimento, hipertensão, diabetes e insuficiência cardíaca precoce. Essas limitações destacaram a necessidade de técnicas que não são apenas não invasivas, mas também mais sensíveis, específicas e quantitativas.

A Fibrose Cardíaca

Para entender por que a avaliação não invasiva é tanto desafiadora quanto essencial, é útil rever a biologia subjacente. A fibrose cardíaca resulta de um desequilíbrio entre a síntese e degradação da MCE, impulsionada por fibroblastos ativados (miofibroblastos) que secretam colágenos tipos I e III, fibronectina e outros componentes da matriz. Este processo é desencadeado por estresse mecânico, ativação neurohormonal (angiotensina II, aldosterona) e citocinas inflamatórias. A fibrose pode ser reativa (intersticial) ou substituição (após infarto do miocárdio). Em estágios iniciais, a fibrose pode ser reversível; uma vez estabelecida, muitas vezes, ela evolui e contribui para arritmias, disfunção diastólica e insuficiência cardíaca. As técnicas não invasivas visam detectar não só a deposição de colágeno estabelecida, mas também a atividade fibrótica dinâmica em nível molecular, possibilitando intervenção precoce.

Técnicas Não Invasivas Emergentes

Ressonância Magnética Cardíaca Mapeamento T1 e Fração de Volume Extracelular

O mapeamento T1 utilizando sequências de recuperação de inversão modificadas de Look-Locker (MOLLI) na RMC surgiu como uma poderosa ferramenta para quantificar fibrose miocárdica difusa. Os tempos de relaxamento nativa T1 são prolongados em tecido fibrótico devido ao aumento do conteúdo de água na MCE expandida. Medindo T1 antes e após a administração de contrastes à base de gadolínio, pode-se calcular a fração do volume extracelular (VCE). A VCE correlaciona-se fortemente com a fração de volume de colágeno na histologia e foi validada em múltiplas coortes, incluindo pacientes com estenose aórtica, cardiomiopatia hipertrófica e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. A técnica não requer nenhum hardware especial além de um scanner padrão de 1,5T ou 3T, tornando-a amplamente acessível. As inovações recentes incluem correção de movimento, segmentação automatizada e VCE sintética derivadas de T1 pré-contraste e hematócrito, eliminando a necessidade de coleta de sangue. A VCE mostrou-se não prever resultados independentes da fração de ejeção ventricular esquerda e presença de EGE. [FD:0]Uma declaração de consenso da Sociedade para a Ressonância Mag

Tomografia de emissão de pósitrons com marcadores específicos de fibrose

A proteína de ativação fibroblástica (FAP) é uma serina protease altamente expressa em miofibroblastos ativados mas ausente em tecido quiescente. Vários radiotratores com FAP, incluindo 68Ga-FAPI-04 e 18[F-FAPI-74, foram desenvolvidos e avaliados em estudos clínicos em fase precoce. Estes marcadores produzem imagens de alto contraste da atividade fibroblástica miocárdica, muitas vezes em regiões que parecem normais em imagens padrão. PET oferece a vantagem única de detectar precocemente, fibrose potencialmente reversível antes de ocorrerem alterações estruturais irreversíveis. No entanto, a exposição à radiação e a disponibilidade limitada de marcadores produzidos por ciclotrons permanecem barreiras. A pesquisa em andamento está expandindo o portfólio de traçadores (e.g., visando a integração ou colágeno) e combinando PET com TC ou RM para imagem híbrida. Uma recente revisão do periódico de potenciais estudos de medicina [FLP][Tegrin.

Biomarcadores de soro de atividade fibrotica

Os biomarcadores circulantes fornecem uma alternativa de baixo custo e repetibilidade à imagem. A Galectina-3, uma lectina secretada por macrófagos ativados, promove proliferação de fibroblastos e deposição de colágeno. Níveis elevados de galectina-3 estão independentemente associados a insuficiência cardíaca incidente e resultados adversos após infarto do miocárdio. O ST2 solúvel (sST2) é um receptor de decoy para interleucina-33, que tem efeitos cardioprotetores; o sST2 mais elevado indica uma mudança para fibrose e inflamação. Procolágeno tipo I Propeptídeo C terminal (PICP) e procolágeno tipo III Propeptídeo N terminal (PIIINP) são produtos diretos da síntese de colágeno. Esses marcadores, quando usados em painéis, melhoram a estratificação de risco além dos biomarcadores convencionais, como BNP ou troponina. Uma limitação é que refletem atividade fibrossistêmica, em vez de exclusivamente cardíaca, mas combinados com a imagem, fornecem informações complementares. Um estudo de 2019 em Circulação: Insuficiência Cardíaca [F1] demonstrou que um melhor painel de insuficiência cardíaca (FLPT:1].

Ecocardiografia: Imagem de Deformação e Trabalho Miocárdico

Avanços no ecocardiograma de rastreamento de speckles permitem análise da deformação miocárdica. O strain longitudinal global (GLS) é sensível à disfunção subclínica e correlaciona-se com a carga fibrótica. Mais recentemente, os índices de trabalho miocárdico derivados de alças de tração de pressão incorporam pós-carga, proporcionando uma medida independente de carga de eficiência contrátil. A redução da eficiência do trabalho miocárdico tem sido associada à fibrose difusa na histologia. Enquanto o ecocardiograma não possui a caracterização direta do tecido da RMC, sua disponibilidade generalizada, baixo custo e falta de contraindicações tornam-no uma ferramenta atraente de primeira linha.O trabalho contínuo em análise baseada em aprendizado de máquina visa melhorar a reprodutibilidade e automatizar as medidas de deformação.

Integração de Aprendizagem de Máquinas e Radiomática

Algoritmos de aprendizado de máquina estão sendo aplicados para extrair informações adicionais de dados de imagem existentes. A Radiomics – a extração de alta produtividade de milhares de características quantitativas de imagens médicas – pode detectar padrões invisíveis ao olho humano. Por exemplo, a análise de textura de imagens de RMC pode discriminar entre fibrose focal e difusa com alta precisão. Redes neurais convolucionais treinadas em dados de RMC multiparamétricos podem prever a VEC e fibrose histológica de exames nativos isoladamente, potencialmente reduzindo o uso de contraste. Essas ferramentas mantêm promessa para aumentar a acessibilidade e consistência da avaliação de fibrose, embora a validação prospectiva em populações diversas ainda seja necessária.

Aplicações e Vantagens Clínicas

A mudança para técnicas não invasivas oferece benefícios tangíveis para o cuidado do paciente. Primeiro, a segurança e tolerabilidade melhoram drasticamente – os pacientes evitam riscos processuais e podem ser submetidos a avaliações repetidas para monitorar a progressão da doença ou resposta a terapias como antagonistas dos receptores mineralocorticoides ou novos agentes antifibróticos (por exemplo, pirfenidona, tranilast). Segundo, a natureza quantitativa do mapeamento T1, ECV e captação de marcadores PET permite o rastreamento preciso de alterações de fibrose ao longo do tempo, o que é essencial para ensaios clínicos e medicina personalizada. Terceiro, a detecção precoce de fibrose subclínica em populações de risco (pacientes com diabetes, hipertensão arterial, doença renal crônica) pode permitir intervenções preventivas antes do remodelamento irreversível.A Sociedade Europeia de Cardiologia inclui agora o mapeamento CMR T1 e a ECV em suas recomendações para a investigação de cardiomiopatias suspeitas. As Diretrizes 2021 ESC para o diagnóstico e tratamento de insuficiência cardíaca aguda e crônica reconhecem a VEC como medida validada para fibrose difusa.

Orientações futuras e investigação em curso

Apesar de notável progresso, vários desafios permanecem. O mapeamento da RMC T1 é sensível à força de campo, fabricante de scanners e parâmetros de sequência, necessitando de padronização entre centros. Os marcadores PET ainda não são aprovados para indicações clínicas cardíacas, e suas semividas curtas limitam o uso generalizado. Os biomarcadores séricos não possuem especificidade para distinguir a fibrose cardíaca da fibrose extracardíaca. Pesquisas futuras estão focando em (1) harmonização de protocolos de imagem através de estudos multicêntricos fantasma; (2) desenvolvimento de novos marcadores PET que são estáveis, de baixa radiação e de fácil produção; (3) combinação de múltiplos biomarcadores e parâmetros de imagem em escores de risco compostos usando aprendizado de máquina; (4) exploração de inteligência artificial para correlacionar medidas não invasivas com perfis moleculares de dados ômicos; e (5) ensaios prospectivos que ligam marcadores de fibrose não invasiva a desfechos difíceis, como hospitalização e mortalidade. A integração de radiomics, genômica e proteômica pode, em última análise, produzir uma abrangente “impressão fibrossiana” que orienta a terapia individualizada.

Conclusão

As inovações em técnicas não invasivas – desde o mapeamento T1 e a VEC na RMC até o PET direcionado para PAF, painéis de biomarcadores séricos e ecocardiografia com aumento de máquina – mudaram fundamentalmente a abordagem para avaliar a fibrose cardíaca. Essas ferramentas fornecem dados quantitativos, reprodutíveis e clinicamente significativos sem os riscos de biópsia invasiva. À medida que a padronização melhora e as evidências se acumulam, a avaliação da fibrose não invasiva é preparada para se tornar uma pedra angular da imagem cardiovascular, permitindo a detecção mais precoce, prognóstico mais preciso e intervenções terapêuticas direcionadas para milhões de pacientes com ou em risco de insuficiência cardíaca.