Инновационные материалы для прозрачных нейронных интерфейсов, обеспечивающих оптический доступ

Химические и амперные материалы; Materials Engineering

Следующая граница в нейротехнологии: прозрачные нейронные интерфейсы

Мозг остается самым сложным органом в человеческом теле, и изучение его сложной схемы давно требует компромиссов между точностью записи и оптическим доступом. Традиционные нейронные зонды - металлические электроды, кремниевые шэнки и микропроводные массивы - обеспечивают отличные электрические сигналы, но блокируют свет, что делает невозможным одновременное изображение нейронов или доставлять оптогенетическую стимуляцию через само устройство. За последнее десятилетие появился новый класс устройств для решения этой проблемы: прозрачные нейронные интерфейсы. Используя материалы, которые являются электрически проводящими и оптически чистыми, эти интерфейсы позволяют исследователям комбинировать электрические записи с мощными оптическими методами, такими как визуализация кальция, визуализация напряжения и оптогенетика. Эта конвергенция трансформирует то, как мы изучаем нейронную динамику, картографируем коннектомы и разрабатываем интерфейсы мозга-машины следующего поколения.

Что такое прозрачные нейронные интерфейсы?

Прозрачные нейронные интерфейсы являются имплантируемыми или наземными устройствами, которые могут записывать и стимулировать нейронную ткань, оставаясь в значительной степени невидимыми для света. Их определяющей характеристикой является высокая степень оптической прозрачности по видимому и ближнеинфракрасному спектру, часто превышающая 80% передачи. Эта прозрачность позволяет свету проходить через устройство, чтобы возбуждать и отображать основную ткань мозга, обеспечивая одновременную электрофизиологию и оптические измерения - возможность, которая невозможна с обычными непрозрачными электродами.

Эти устройства обычно состоят из прозрачной подложки (например, гибких полимеров или ультратонкого стекла) с массивом прозрачных проводящих электродов, узорчатых на его поверхности. Электроды соединены с внешней электроникой через прозрачные или минимально обструктивные провода. При размещении на коре или имплантации в более глубокие структуры интерфейс обеспечивает окно в нейронную активность, а также обеспечивает электрические считывания.

Ключевые приложения, определяющие необходимость прозрачности

Основным драйвером для прозрачных нейронных интерфейсов является сочетание оптического и электрического опроса. Несколько экспериментальных парадигм извлекают прямую выгоду из этой двойной модальности:

Оптогенетика: Светочувствительные ионные каналы экспрессируются в конкретных популяциях нейронов.Прозрачные интерфейсы позволяют доставлять световые импульсы для активации или ингибирования нейронов при одновременной записи полученной электрической активности из одной и той же области.
Калциевая визуализация: Флуоресцентные индикаторы изменяют интенсивность в ответ на приток кальция во время потенциалов действия. Прозрачная электродная сетка может захватывать эти оптические сигналы снизу или сверху устройства без теневых артефактов.
Напряженная визуализация : Генетически закодированные индикаторы напряжения обеспечивают более быстрое временное разрешение, чем датчики кальция; прозрачные интерфейсы необходимы для объединения изображения напряжения с электрическими записями.
Двухфотонная микроскопия: для получения изображений с высоким разрешением требуются четкие оптические пути; непрозрачные электроды блокируют луч и ухудшают качество изображения.

Основные материалы, используемые в прозрачных нейронных интерфейсах

Успех прозрачного нейронного интерфейса критически зависит от выбора материалов. Идеальный материал должен одновременно удовлетворять нескольким требовательным ограничениям: высокая электропроводность (низкое сопротивление для записи и безопасная инъекция заряда для стимуляции), отличная оптическая прозрачность, механическая гибкость для соответствия ткани мозга, долгосрочная биосовместимость и совместимость со стандартными процессами микрофабрикации. Ни один материал не отвечает всем этим критериям идеально, поэтому исследователи часто объединяют несколько материалов или инженерные новые композиты. Ниже приведены наиболее широко изученные прозрачные материалы проводника в области.

графен

Графен — один слой атомов углерода, расположенных в сотовой решетке — появился в качестве звездного кандидата для прозрачных нейронных электродов. Он обладает необычайной электропроводностью (сопротивление листа до 30 Ом / кв. на металлических подложках) при поглощении только около 2,3% видимого света на слой. Его атомная тонкость дает ему исключительную механическую гибкость, позволяя ему соответствовать изогнутым поверхностям мозга. Кроме того, графен химически стабилен и биосовместим, с многочисленными исследованиями, показывающими минимальную воспалительную реакцию в корковых имплантатах в течение недель до месяцев.

Одним из основных преимуществ графена является его совместимость с обычной полупроводниковой обработкой. Химическое осаждение паров (CVD) может производить высококачественную графеновую пленку, которая затем может быть перенесена на гибкие полимерные подложки, такие как полиимид или парилен. Исследователи продемонстрировали графеновые электродные массивы с до 64 каналами, которые одновременно регистрируют локальные полевые потенциалы и флуоресцентные сигналы кальция. Однако чистый графен имеет ограниченную емкость для впрыска заряда для стимуляции, что приводит исследователей к исследованию графен-металлических гибридов или композитов с уменьшенным содержанием оксида графена. Текущая работа сосредоточена на улучшении межфазной емкости и долгосрочной стабильности графеновых электродов в биологических средах.

Оксид индия олова (ITO)

Оксид индия олова (ITO) является промышленным стандартом для прозрачных проводников в дисплеях и фотоэлектрических устройствах, и он был адаптирован для нейронных интерфейсов. ITO предлагает отличную оптическую прозрачность (85-90%) и достаточно низкое сопротивление листа (10-100 Ом / кв. м в зависимости от толщины и отжига). Его свойства материала хорошо понятны, а методы осаждения, такие как распыление, являются зрелыми и воспроизводимыми.

Основным недостатком ИТО для биоэлектроники является его хрупкость. При депонировании на гибких подложках пленки ИТО легко растрескиваются под механическим напряжением, ограничивая его использование относительно жесткими имплантатами или плоскими корковыми сетками. Дополнительно растворение ИТО в водных биологических средах может выделять токсичные ионы индия, вызывая проблемы биосовместимости. Для смягчения этих проблем исследователи отложили ИТО на ультратонких париленовых или использованных слоях инкапсуляции. Несмотря на эти проблемы, ИТО остается жизнеспособным вариантом для острых или краткосрочных прозрачных записей, где гибкость не является основным требованием.

Проводящие полимеры: PEDOT:PSS

PEDOT:PSS (поли(3,4-этилендиокситиофен) полистиролсульфонат) представляет собой конъюгированный полимер, который сочетает в себе высокую проводимость с оптической прозрачностью в тонких пленках. Он является обрабатываемым раствором, что делает его недорогим и масштабируемым для осаждения на больших участках. Пленки PEDOT:PSS могут иметь листовые сопротивления ниже 100 Ом/кв. при сохранении передачи выше 90% в видимом диапазоне. Полимер также проявляет смешанную ионно-электронную проводимость, которая может уменьшить импеданс на интерфейсе электрод-ткань и улучшить качество сигнала.

Критическим преимуществом PEDOT:PSS перед неорганическими материалами является его механическая гибкость и растяжимость. Его можно печатать или покрывать спином на эластомерные подложки, что позволяет создавать конформные нейронные интерфейсы, которые движутся с мозгом. Однако PEDOT:PSS страдает от деградации в водных средах из-за расслоения и потери проводимости в течение нескольких недель. Исследователи решают эту проблему, сшивая полимер, добавляя стабилизаторы или инкапсулируя его с биосовместимыми барьерами. Недавние исследования продемонстрировали прозрачные электродные массивы на основе PEDOT:PSS, которые регистрируют нейронную активность в течение трех месяцев в моделях грызунов.

Кремниевые наноматериалы

Кремний в его объемной форме непрозрачен. Но при наноразмерных размерах кремний может стать оптически прозрачным при сохранении полупроводниковых свойств. Были изучены два основных подхода: кремниевые нанопроволоки и кремниевые наномембраны. Ультратонкие кремниевые мембраны (~10-50 нм толщиной) поглощают менее 5% видимого света и могут быть изготовлены с использованием стандартных процессов CMOS. Эти наноструктурированные кремниевые материалы предлагают преимущество бесшовной интеграции с существующей электронной инфраструктурой, потенциально позволяя усиливать и мультиплексировать на чипе непосредственно на прозрачном интерфейсе.

Кремниевые наномембраны использовались для создания полностью прозрачных электродных массивов с сотнями сайтов записи. Механическая гибкость этих мембран, однако, ограничена по сравнению с полимерами — они все еще могут разрушаться при плотных радиусах изгиба. Композитные подходы, которые встраивают кремниевые наноленты в полимерную матрицу, направлены на объединение электрических характеристик кремния с гибкостью полимеров. Ранние результаты показывают перспективность для записи и стимулирования нейронной активности in vivo при сохранении оптического доступа.

Прозрачные проводники (ТКО) за пределами ITO

Для нейронных применений было исследовано несколько альтернативных прозрачных проводящих оксидов, в том числе легированный фтором оксид олова (FTO), легированный алюминием оксид цинка (AZO) и легированный галлием оксид цинка (GZO). Эти материалы обеспечивают аналогичную прозрачность и проводимость ITO, но с потенциально лучшей механической прочностью и более низкой стоимостью. FTO, например, более химически стабилен и менее подвержен сокращению биологических жидкостей. AZO и GZO являются биосовместимыми и могут осаждаться при более низких температурах, что делает их совместимыми с термочувствительными полимерными субстратами. Их основное ограничение - более высокая стойкость листа по сравнению с лучшими пленками ITO, хотя это приемлемо для электродов записи высокого давления.

Преимущества прозрачных нейронных интерфейсов над обычными электродами

Переход от непрозрачных к прозрачным электродным материалам предлагает несколько преобразующих преимуществ для исследований в области нейронауки и клинических применений. Эти преимущества выходят за рамки простого добавления оптического канала; они фундаментально изменяют экспериментальные возможности.

Одновременная модальность соединения

Единственным самым большим преимуществом является возможность выполнять коррелированные электрические и оптические измерения. С непрозрачным электродным массивом исследователь должен либо записывать отдельно от разных областей, либо чередовать между модальностями, вводя пространственные или временные несоответствия. Прозрачные интерфейсы позволяют корреляцию на уровне пикселей: один и тот же нейрон можно отслеживать с помощью визуализации кальция, в то время как его шип-поезд записывается электрически. Эта способность имеет решающее значение для проверки оптических показателей, понимания динамики сети и изучения того, как электрическая стимуляция влияет на нейронные популяции по большим полям зрения.

Снижение повреждения тканей

Многие прозрачные материалы, особенно полимеры и графен, по своей сути гибкие и могут быть сделаны ультратонкими — часто толщиной менее 10 мкм. Такие устройства соответствуют поверхности мозга с минимальным несоответствием в механическом модулях, значительно уменьшая хроническое воспаление, шрамы глии и потерю нейронов по сравнению с жесткими кремниевыми зондами. Было показано, что гибкие прозрачные интерфейсы поддерживают стабильные записи в течение нескольких месяцев, что необходимо для долгосрочных интерфейсов мозг-машина и исследований обучения и памяти.

Оптическая визуализация высокого разрешения

Поскольку прозрачные электроды не отбрасывают тени или непрозрачные области, широкопольные методы визуализации, такие как двухфотонная микроскопия и мезоскопическая визуализация кальция, могут захватывать все поле зрения без искажений. Это позволяет высокопроизводительное отображение нейронной активности на миллиметрах коры, масштаб, который трудно достичь, когда электродные тины блокируют оптический путь. Прозрачность также позволяет хроническое изображение через один и тот же интерфейс в течение нескольких недель, отслеживая структурную пластичность и изменения активности.

Минимально инвазивная имплантация

Небольшой след и гибкость прозрачных интерфейсов позволяют вставлять их через небольшие краниотомии или даже вводить в виде дисперсии. Интерфейсы на основе полимеров можно свернуть или сложить, а затем развернуть в субдуральное пространство, уменьшая хирургическую травму, связанную с большими краниотомиями. Это может в конечном итоге привести к применению на людях, где снижение риска инфекции и время восстановления имеет решающее значение.

Потенциал для систем замкнутого цикла

Интегрируя электрические и оптические считывания, прозрачные интерфейсы позволяют проводить настоящие эксперименты с замкнутым циклом: обнаруженный оптический нейронный сигнал может вызвать электрическую стимуляцию или наоборот. В сочетании с новыми трубопроводами анализа в реальном времени это открывает дверь для адаптивных интерфейсов мозг-машина, которые учатся как от электрической, так и от оптической обратной связи.

Проблемы и существующие ограничения

Несмотря на все свои обещания, прозрачные нейронные интерфейсы сталкиваются с рядом технических и биологических препятствий, которые необходимо преодолеть, прежде чем они станут обычными инструментами в нейробиологии или клинической практике.

Долговременная и долговечная стабильность

Прозрачные проводники часто менее прочны, чем их непрозрачные аналоги. Графен может распадаться из субстрата; PEDOT:PSS разлагается в соленом растворе в течение нескольких недель; ITO трещины при механическом напряжении. Биологическая среда сурова - ферменты, реактивные виды кислорода и механическое микродвижение от дыхания и сердцебиения ускоряют материальный отказ. Слои инкапсуляции (например, парилен-C, SiO2, Al2O3) могут улучшить долговечность, но часто добавляют толщину и снижают гибкость. Проектирование материалов, которые остаются прозрачными, но стабильными в течение месяцев или лет, остается основным приоритетом исследований.

Торговый компромисс между прозрачностью и проводимостью

Для большинства прозрачных проводников повышение проводимости (путем утолщения пленки или ее более сильного легирования) снижает оптическую передачу, и наоборот. Этот компромисс является фундаментальным: носители заряда, которые поглощают или отражают свет, также способствуют электрической проводимости. Приложения, которые требуют как высокой прозрачности (для глубокой двухфотонной визуализации), так и низкого импеданса электродов (для записи небольших нейронных сигналов) толкают материалы к их пределам. Достижения в наноструктурировании, такие как металлические нанопроводные сети или металлическая сетка, могут отделять эти свойства, но такие подходы еще не полностью созрели.

Масштабируемость и сложность изготовления

Многие прозрачные материалы требуют специализированных методов осаждения (например, CVD для графена, PECVD для кремниевых наномембран), которые еще не совместимы с производством большого объема. Интеграция сотен каналов с прозрачными трассирующими следами также требует литографической точности, которая может быть сложной на гибких подложках. Выход прозрачных электродных массивов часто ниже, чем стандартные металлические массивы, что приводит к росту затрат. Без масштабируемого изготовления прозрачные интерфейсы остаются в значительной степени ограниченными академическими исследовательскими лабораториями.

Биосовместимость после острой фазы

Краткосрочные исследования показывают хорошую биосовместимость для многих прозрачных материалов, но долгосрочные (>6 месяцев) данные скудны. Например, хронический иммунный ответ на хлопья графена или на продукты растворения ITO (ионы индия) не полностью охарактеризован. Безопасность побочных продуктов деградации PEDOT:PSS внутри мозга также неизвестна. Необходимы строгие доклинические испытания, следующие рекомендациям FDA, прежде чем любой прозрачный нейронный интерфейс может быть рассмотрен для использования человеком.

Термические эффекты и поглощение света

Несмотря на то, что прозрачные материалы предназначены для пропускания света, небольшая часть все еще поглощается. При длительной оптической стимуляции (например, минуты мощного лазерного освещения для оптогенетики) поглощенная энергия может вызвать локальное нагревание электрода и окружающих тканей, потенциально повреждая нейроны или изменяя их активность. Управление тепловой нагрузкой посредством импульсного освещения или активного охлаждения является постоянной проблемой, особенно для массивов высокой плотности.

Будущие направления и новые подходы

Поле прозрачных нейронных интерфейсов быстро развивается, и есть несколько интересных направлений, которые могут решить текущие ограничения и открыть новые приложения.

Беспроводные и миниатюрные прозрачные системы

Современные прозрачные интерфейсы привязываются к внешней электронике через кабели, которые ограничивают движение животных и могут вызывать деформацию тканей. Исследователи разрабатывают беспроводные платформы, которые интегрируют прозрачные электродные массивы с миниатюрными головной частью, передачу данных Bluetooth и индуктивную передачу мощности. Ранние прототипы демонстрируют свободно движущиеся эксперименты грызунов с одновременной двухфотонной визуализацией и беспроводной электрофизиологией. Дальнейшая миниатюризация может позволить приложения у нечеловеческих приматов и, в конечном итоге, людей.

Мультимодальная интеграция с другими модулями восприятия

Будущие прозрачные интерфейсы могут сочетать электрическую и оптическую запись с другими модальностями, такими как химическое зондирование (рН, нейротрансмиттеры, кислород) и измерение температуры. Прозрачные датчики дофамина или глутамата уже были продемонстрированы на гибких подложках. Слияние этих функций в одно прозрачное устройство обеспечит еще более полное представление о нейронной микросреде.

Искусственный интеллект и обработка в реальном времени

Огромное количество данных, генерируемых прозрачными массивами высокой плотности — тысячами электродных каналов в сочетании с видео-рейт-изображениями, требует автоматизированного анализа. Алгоритмы машинного обучения, особенно сверточные нейронные сети и шипирующие нейронные сети, разрабатываются для идентификации и классификации нейронных сигналов и изображений в реальном времени. Это может позволить эксперименты с замкнутым циклом, где модели стимуляции адаптируются на лету на основе обнаруженных моделей активности.

Клинический перевод: от исследования к терапии

Пока еще на стадии исследования прозрачные нейронные интерфейсы обладают потенциалом для клинического применения. В эпилепсии мониторинг может обеспечить одновременную электрическую запись и оптическую визуализацию распространения судорог. Для интерфейсов мозг-машина при параличе прозрачная корковая сетка может позволить визуализировать собственную зрительную активность коры головного мозга пациента при управлении протезным устройством. Однако сначала необходимо устранить регуляторные препятствия, долгосрочные данные о безопасности и масштабируемое производство. Ранние клинические испытания у пациентов с эпилепсией с прозрачными субдуральными сетками могут начаться в течение пяти лет.

Новые гибридные материалы и нанокомпозиты

Чтобы преодолеть компромисс между прозрачностью и проводимостью, исследователи разрабатывают гибридные материалы, которые объединяют различные компоненты на наноуровне. Например, нанопроводные сети серебра, встроенные в прозрачные полимеры, обеспечивают высокую проводимость (сопротивление листа ниже 10 Ω / кв. м) с прозрачностью > 85%. Аналогично, гибриды наночастиц графена-метала могут увеличить емкость впрыска заряда, не жертвуя оптической ясностью. Эти нанокомпозиты часто требуют сложного синтеза и выравнивания, но они представляют собой многообещающий путь к достижению всех желаемых свойств в одном материале.

Заключение

Прозрачные нейронные интерфейсы представляют собой сдвиг парадигмы в нейротехнологии, позволяя исследователям видеть мозг при прослушивании его электрической активности. Разработка таких материалов, как графен, PEDOT:PSS, ITO и кремниевые наноматериалы, сделала возможным этот двухрежимный допрос, позволяя эксперименты, которые ранее были немыслимы. В то время как проблемы остаются - особенно в долгосрочной стабильности, масштабируемости и клинической безопасности - темпы инноваций ускоряются. По мере того, как новые композиты и методы изготовления созревают, прозрачные интерфейсы станут меньше, более прочными и способными записываться с тысяч каналов одновременно. Их интеграция с беспроводными системами и анализ ИИ в реальном времени проложит путь для передовых интерфейсов мозга-машины и более глубокого понимания нейронных вычислений. Будущее нейронауки, буквально, прозрачно.