Использование модификации поверхности для снижения частоты инфекций в хирургии спинных имплантатов

Постоянная проблема послеоперационной инфекции в хирургии спинного имплантата

Операция по имплантации позвоночника, включая такие процедуры, как слияние задней поясничной прослойки, фиксация шнекового винта и артропластика шейного диска, стала краеугольным камнем современной ортопедии и нейрохирургии. Эти операции эффективно решают изнурительные состояния, такие как дегенеративное заболевание диска, стеноз позвоночника, сколиоз и травматические переломы, восстанавливая подвижность и облегчая боль для миллионов пациентов во всем мире. Несмотря на достижения в хирургической технике и периоперационной помощи, послеоперационные хирургические инфекции остаются грозным осложнением. В зависимости от процедуры, сопутствующих заболеваний пациента и больничной среды, показатели инфекции после операции по имплантации позвоночника варьируются от 1% до 15%, при этом хирургические слияние с инструментами может прогрессировать до остеомиелита, ослабления имплантата или сепсиса, часто требуя удаления имплантата, длительной антибиотикотерапии и ревизионных операций, которые резко увеличивают заболеваемость, расходы на здравоохранение и страдания пациентов.

Традиционные профилактические стратегии — метикулярная стерильная техника, профилактические системные антибиотики и интраоперационное местное ирригирование антибиотиками — уменьшили, но не устранили инфекции. Патогеном, наиболее часто участвующим, является Staphylococcus aureus , за которым следуют коагулазо-отрицательные стафилококки Propionibacterium acnes и грамотрицательные бациллы. Наличие большого металлического или полимерного имплантата создает инородную поверхность, идеально подходящую для бактериальной адгезии и последующего образования биопленки. Биопленки представляют собой структурированные сообщества бактерий, заключенные в самопроизведенную внеклеточную полимерную матрицу, которая придает замечательную устойчивость к антибиотикам и иммунной защите хозяина. После установления биопленки практически невозможно искоренить без удаления имплантата. Эта реальность привела к интенсивным исследованиям модификации поверхности самих спинальных имплантатов — инженерия

Механизмы бактериальной адгезии и обоснование модификации поверхности

Понимание того, как бактерии прикрепляются к поверхности имплантата, имеет важное значение для разработки эффективных антимикробных модификаций. Бактериальная адгезия происходит в два этапа: начальная обратимая адгезия через слабые физико-химические силы (ван-дер-Ваальс, электростатические, гидрофобные взаимодействия) и необратимая адгезия, опосредованная специфическими адгезинами и связыванием с белком. Поверхностные свойства, такие как шероховатость, поверхностная энергия, химический состав и топография, глубоко влияют на эти взаимодействия. Например, шероховатые поверхности обеспечивают больше точек прикрепления и укрывают бактерии от сил сдвига, в то время как гидрофобные поверхности способствуют адгезии многих бактериальных штаммов. После присоединения бактерии активируют кворум-чувствительные пути, секретируют экзополисахариды и образуют зрелую биопленку в течение 24-72 часов.

Стратегии модификации поверхности направлены на вмешательство в несколько точек: (1) , предотвращая начальную адгезию , делая поверхности неадгезивными или бактерицидными, (2) , убивая бактерии при контакте с иммобилизованными антимикробными агентами, (3) , высвобождая биоцидные соединения локально, чтобы нарушить колонизацию, и (4) , мешая образованию биопленки , ингибируя кворумное зондирование или обезвоживая матрицу биопленки.Идеальная модифицированная поверхность обеспечит антимикробную активность широкого спектра, поддерживает долгосрочную долговечность, способствует остеоинтеграции и избегает цитотоксичности к клеткам-хозяевам.

Типы модификаций поверхности для спинальных имплантатов

Исследователи разработали разнообразный арсенал модификаций поверхности, каждая из которых имеет различные механизмы, преимущества и ограничения. Ниже мы рассмотрим основные категории, которые в настоящее время исследуются или используются в клинических условиях.

Антимикробные покрытия с выдающими агентами

Покрытия, высвобождающие антимикробные агенты с поверхности имплантата, представляют собой наиболее клинически продвинутую стратегию. Эти покрытия обычно состоят из биоразлагаемого полимера (например, поли(лактико-ко-гликолевая кислота), полиуретана или хитозана), нагруженного антибиотиками (гентамицин, ванкомицин, рифампин) или других биоцидов. Препарат высвобождается в контролируемом всплеске сразу после имплантации, достигая высоких местных концентраций, которые искореняют планктонные бактерии и ранних колонизаторов до образования биопленки. Покрытия, нагруженные гентамицином, использовались в нескольких клинических исследованиях; метаанализ покрытых антибиотиками внутримедуллярных ногтей и имплантатов позвоночника в 2021 году сообщил о значительном снижении частоты инфицирования по сравнению с непокрытыми устройствами (отношение шансов 0,21). Серебряные наночастицы являются еще одним широко изученным элюирующим агентом. Серебряные наночастицы разрушают мембраны бактериальных клеток, денатуральную ДНК и ингибируют респираторные фермент

Неэлюирующие антимикробные поверхности

Чтобы избежать ограничений высвобождения лекарств, исследователи спроектировали поверхности, которые убивают бактерии при контакте, не высвобождая растворимые соединения. Они включают иммобилизованные антимикробные пептиды, ферменты (например, лизоцим) и четвертичные аммониевые соединения, ковалентно прикрепленные к поверхности имплантата. Такие контактно-убивающие поверхности поддерживают постоянную активность, не истощая, но их эффективность может быть ограничена фоулированием белка - осаждением белков сыворотки, которые блокируют активные сайты. Другим многообещающим подходом является использование фотосенсибилизаторов, иммобилизованных на имплантате, при активации света производят реактивные формы кислорода, локально разрушая бактерии. В то время как высокоэффективный in vitro клинический перевод требует внешней доставки света, обычно через волоконную оптику, которая практична для поверхностных имплантатов, но более сложна для глубоких спинальных конструкций.

Поверхностная топография и текстурирование

Вдохновленные естественными противобиофлексивными поверхностями, такими как листья лотоса и кожа акулы, текстурирование поверхности изменяет шероховатость на микро- и наномасштабе для физического отталкивания бактерий. Например, поверхности с периодическими нанопилларами или наногрубиянами могут механически разрывать бактериальные клетки при контакте, в то время как супергидрофобные поверхности (угол контакта > 150 °) минимизируют адгезию, уменьшая площадь, доступную для крепления. Производители спинальных имплантатов включили шероховатость микронного масштаба для усиления остеоинтеграции (врастание костей), но та же шероховатость может парадоксальным образом увеличить бактериальную адгезию. Задача состоит в разработке иерархических топографий, которые одновременно препятствуют образованию бактерий и способствуют прикреплению остеобластов. Недавние исследования с использованием поверхностей из титанового сплава с лазерно-индуцированными периодическими поверхностными структурами (LIPSS) показали до 90% снижение адгезии с помощью лазерного индуцированного период

Химическая модификация химии поверхности

Изменение химического состава поверхности имплантата — без добавления дискретного покрытия — является еще одним универсальным подходом. Общие методы включают обработку плазмы, ионную имплантацию и самосборные монослои (SAMs). Модифицируя энергию поверхности (гидрофильность), заряд или функциональные группы, исследователи могут уменьшить бактериальную адгезию. Например, гидрофильные поверхности (например, обработанные кислородной плазмой) образуют стабильный слой гидратации, который отталкивает белки и бактерии, имитируя антиобращающие свойства слизистых оболочек. Поверхности Zwitterionic, которые содержат равное количество положительных и отрицательных зарядов, исключительно эффективны при резистентности адсорбции белка и бактериального присоединения. Исследование 2019 года показало, что цвиттерионные полимерные щетки, привитые к сплаву титана, снижают образование биопленки на >99% по сравнению с необработанными элементами управления. Химические модификации также предлагают способность совместно представлять биологически активные молекулы (например, пептиды RGD для адгезии клеток) наряду с антиобраща

Биоактивные покрытия и комбинированные стратегии

Многие поверхности следующего поколения объединяют несколько механизмов. Например, покрытие может выпускать антибиотик для немедленного уничтожения, одновременно представляя цвиттерионный слой для сопротивления долгосрочной адгезии. Другие включают костные морфогенетические белки (BMP) или гидроксиапатит для содействия остеоинтеграции наряду с антимикробным фосфатным стеклом серебра. Такие многофункциональные покрытия направлены на устранение присущего компромисса между убийством бактерий и поддержкой заживления тканей. Примечательным примером является использование комплексов таниновой кислоты-меди: ионы меди обеспечивают антимикробную активность, в то время как таниновая кислота способствует адгезии и минерализации остеобластов. Ранние результаты in vitro являются многообещающими, но клинические испытания необходимы для проверки синергии и долгосрочной безопасности.

Клинические доказательства и опубликованные результаты

Ускоряется перевод поверхностно-модифицированных спинномозговых имплантатов со скамейки на кровать. Несколько изделий получили регуляторный клиренс или находятся под активным расследованием.

Имплантаты с серебряным покрытием:] Винты с серебряным покрытием были оценены в нескольких европейских центрах. В проспективном когортном исследовании 2017 года 85 пациентов, получавших винты с серебряным покрытием для спинномозгового синтеза, сообщалось о 1,2%-ном уровне инфицирования против 6,3% в исторической контрольной группе без покрытия, хотя разница не достигла статистической значимости. Более крупный ретроспективный анализ реестра 2200 пациентов обнаружил значительное снижение глубоких инфекций с винтами с серебряным покрытием (0,5% против 2,1%, p=0,03). Неблагоприятные события, связанные с токсичностью серебра, не наблюдались. Эти результаты стимулировали более широкое принятие у пациентов с высоким риском (диабет, ожирение, иммунокомпрометация).

Антибиотические покрытия:] Подход «PMMA-спейсер», при котором пропитанные антибиотиками полиметилметакрилатные шарики помещаются интраоперационно, используется в течение десятилетий. Совсем недавно были разработаны полностью резорбируемые покрытия, нагруженные антибиотиками, для спинальных имплантатов. В рандомизированном контролируемом исследовании 2020 года сравнивались ванкомицин-гентамицин-покрытые титановые клетки со стандартными клетками у 120 пациентов, подвергающихся слиянию поясничного интертела; в группе с покрытием уровень инфекции составлял 0% против 6,7% в контрольной группе (p=0,06), без системной токсичности или замедленного слияния. Продолжаются более крупные многоцентровые испытания.

Текстурирование поверхности: Несколько коммерческих систем спинномозговых имплантатов теперь имеют нанотекстурированные поверхности (например, TiNano, Tivanium), направленные на улучшение остеоинтеграции. Хотя они продаются в основном для фиксации костей, некоторые данные свидетельствуют о том, что они также могут уменьшить бактериальную адгезию. Исследование in vitro 2022 года, сравнивающее текстурированные диски с гладким титановым сплавом, показало снижение адгезии на 50-70% S. aureus. .

Поверхности фотодинамической терапии: Доклиническая работа с имплантатами, покрытыми фотосенсибилизатором, показала полную стерилизацию загрязненных поверхностей имплантатов на животных моделях после кратковременного воздействия света.

Примеры внешних ссылок: см. систематический обзор имплантатов с серебряным покрытием в хирургии позвоночника и статью о цвиттерионных поверхностях для уменьшения образования биопленки для дальнейшего чтения.

Проблемы и ограничения технологий модификации поверхности

Несмотря на многообещающие результаты, несколько барьеров препятствуют широкому клиническому внедрению поверхностно-модифицированных спинальных имплантатов.

Долговечность и механическая целостность: Покрытия должны выдерживать силы имплантации (вставки винта, удара клеткой) без расслоения, растрескивания или износа мусора. Тонкие пленки (например, полимерные покрытия менее 1 мкм) могут быть особенно подвержены истиранию. Более толстые покрытия могут влиять на размеры имплантата, изменяя посадку и перенос нагрузки. Кроме того, долгосрочная стабильность в физиологической среде — устойчивость к гидролизу, ферментативная деградация и коррозия — имеет важное значение, но остается неполностью характеризованной для многих новых покрытий.

Бактериальная резистентность:] Выделение антибиотиков представляет собой то же давление отбора резистентности, что и системная терапия. Сопротивление серебра, хотя и более редкое, было зарегистрировано с помощью плазмид-опосредованных белков, связывающих серебро. Невыделение контактно-убивающих поверхностей теоретически снижает риск резистентности, потому что бактерии не могут развить толерантность к физически наложенному убийству (например, разрыв нанопилляров). Однако эволюционная адаптация к поверхностным топографиям наблюдалась в лабораторных экспериментах по эволюции, и долгосрочные клинические последствия неизвестны.

Регуляторные и производственные препятствия:] Покрытые или модифицированные имплантаты классифицируются как комбинированные продукты или устройства с новыми поверхностными характеристиками, требующие обширного тестирования на биосовместимость, валидации стерилизации и клинических испытаний для одобрения FDA или CE Mark. Стоимость разработки может быть непомерно высокой, особенно для небольших компаний, занимающихся устройствами для позвоночника. Кроме того, методы стерилизации (гамма-облучение, оксид этилена, автоклавирование) могут ухудшать некоторые покрытия или изменять их кинетику выпуска, что требует специализированной упаковки и обработки.

Индивидуальная изменчивость пациента: Покрытие, эффективное против одного патогена, может быть неэффективным против другого. Специфические для пациента факторы — иммунный статус, наличие аллергии на металл, качество костей — могут влиять на производительность данной модификации поверхности. Персонализированная конструкция поверхности имплантата на основе предоперационных мазковых культур или профилирования риска — это будущая возможность, но остается технически и экономически сложной.

Интеграция с остеоинтеграцией:] Главный парадокс заключается в том, что многие антимикробные поверхности (например, супергидрофобные или сильно не адгезивные) также ингибируют прикрепление к остеобластам, потенциально компрометируя фиксацию имплантатов. Для тщательного решения этого компромисса требуются «умные» поверхности, меняющие свои свойства с течением времени (например, первоначально антимикробные, постепенно становящиеся остеопроводящими). Такие динамические поверхности находятся в раннем развитии.

Будущие направления: умные поверхности и персонализированные подходы

Следующий рубеж в модификации поверхности спинального имплантата лежит в адаптивных материалах, которые чувствуют и реагируют на риск заражения.

Стимул-отзывчивые покрытия:] Исследователи разрабатывают покрытия, которые выделяют противомикробные полезные нагрузки только в ответ на присутствие бактерий — например, вызванные низким рН (типичные для инфекционных сайтов), бактериальные ферменты (например, гиалуронидазы) или специфические бактериальные токсины. Это высвобождение по требованию сохраняет резервуар лекарственного средства и минимизирует нецелевые эффекты. Исследование 2021 года с использованием pH-отзывчивых гидрогельных покрытий, содержащих ванкомицин, показало снижение на 99,9% биопленки S. aureus in vitro, с незначительным высвобождением в нейтральных условиях.