Использование ультразвука при неинвазивной нейронной стимуляции и визуализации

Ультразвук в неврологии: неинвазивный инструмент для стимуляции и визуализации

В последние годы ультразвуковая технология стала трансформационной модальностью в нейронауке, предлагая исследователям и клиницистам возможность влиять и визуализировать активность мозга без необходимости хирургических разрезов или имплантированных электродов. Эта двойная способность & #8212; стимулирующая нейронные цепи при одновременном визуализации ткани в реальном времени & #8212; отличает ультразвук от традиционных подходов, таких как транскраниальная магнитная стимуляция (TMS), глубокая стимуляция мозга (DBS) или функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI). Используя высокочастотные звуковые волны, ультразвуковые методы обеспечивают степень пространственной точности и безопасности, которая стимулирует волну клинических и доклинических исследований неврологических расстройств, начиная от депрессии до эпилепсии и болезни Паркинсона & #8217.

В отличие от ионизирующего излучения (рентгеновского или КТ) или сильных статических магнитных полей (МРТ), ультразвук полагается на механические вибрации, которые распространяются через биологическую ткань. Эти волны давления взаимодействуют с клетками и внеклеточными структурами, позволяя как диагностическую визуализацию, так и терапевтическую модуляцию. Неинвазивный, портативный и экономически эффективный характер ультразвуковых систем делает их особенно привлекательными для повторного использования в уязвимых группах населения, включая детей, беременных женщин и лиц с имплантированными медицинскими устройствами, которые противопоказаны для МРТ. Поскольку исследования продолжают совершенствовать таргетинг и доставку, ультразвук готов стать краеугольным камнем нейротехнологии следующего поколения.

Основы ультразвука в мозге

Физика и механизмы

Ультразвуковые волны — это звуковые волны с частотами выше диапазона человеческого слуха, обычно от 0,5 до 10 МГц для медицинских применений. В контексте мозга часто используются более низкие частоты (около 0,2-2 МГц), поскольку они более эффективно проникают в череп, в то время как более высокие частоты обеспечивают лучшее разрешение для визуализации поверхностных структур. Волны генерируются преобразователем, содержащим пьезоэлектрические кристаллы, которые преобразуют электрические сигналы в механические вибрации. Когда эти вибрации проходят через ткань, они сталкиваются с границами между различными средами (черепа, спинномозговая жидкость, серое вещество, белое вещество), вызывая отражения, рассеяние и поглощение, которые могут быть обнаружены для формирования изображений.

Для стимуляции сфокусированный ультразвук (ФУС) концентрирует акустическую энергию на небольшом целевом объеме, часто с точностью до миллиметра. Механические эффекты волн — включая силу излучения, кавитацию (образование и колебание пузырьков газа) и тепловые эффекты — могут преходяще изменять возбудимость нейронов. При низкой интенсивности (ниже порога для нагрева тканей) эти механические взаимодействия открывают механочувствительные ионные каналы, модулируют синаптическую передачу и сдвигают баланс возбуждения и ингибирования в нейронных цепях. Точные механизмы остаются активной областью исследований, но доказательства указывают на вовлечение изменений емкости мембран, внутриклеточных сигнальных каскадов и активации глиальных клеток.

Основные преимущества перед другими режимами

По сравнению с электрической или магнитной стимуляцией, ультразвук предлагает уникальное сочетание функций. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и транскраниальная стимуляция постоянного тока (tDCS) обеспечивают ограниченное проникновение на глубину и плохое пространственное разрешение на глубину. Глубокая стимуляция мозга (DBS) достигает отличной точности, но требует инвазивной хирургии. Ультразвук может достигать глубоких структур, таких как таламус, базальные ганглии и гиппокамп, не нарушая череп, и может быть направлена электронным или механическим способом на различные области. Кроме того, поскольку ультразвук не требует громоздкого магнита или экранированной комнаты, системы могут быть сделаны портативными для прикроватных или даже домашних приложений, что является значительным преимуществом для схем хронического лечения.

Ультразвук для нервной стимуляции

Как сфокусированное ультразвуковое исследование модулирует нейронную активность

Было показано, что сфокусированное ультразвуковое исследование низкой интенсивности (LIFU) возбуждает и подавляет нейронную активность в зависимости от используемых параметров — частота, частота повторения импульса, рабочий цикл и интенсивность. Например, короткие всплески ультразвука, применяемые к первичной моторной коре, могут вызывать сокращения мышц, в то время как более длительные непрерывные воздействия могут подавлять захватоподобную активность на животных моделях. Способность настраивать эффект делает его универсальным инструментом для исследования функции мозга и потенциального терапевтического вмешательства.

Ранние исследования на людях показали, что FUS, применяемый к соматосенсорной коре, может изменять тактильное восприятие и вызывать покалывание, в то время как нацеливание на зрительную кору может вызывать фосфены. Более поздние клинические испытания изучали использование ультразвука для лечения основного тремора, болезни Альцгеймера & #8217 и психиатрических состояний. Например, знаковое исследование Nature Medicine показало, что абляция FUS с помощью МРТ у пациентов с существенным тремором без какого-либо хирургического разреза. Неаблятивные протоколы низкой интенсивности в настоящее время тестируются на нейромодуляцию с целью снижения побочных эффектов при сохранении эффективности.

Клинические применения ультразвуковой стимуляции

Преимущества и ограничения ультразвуковой стимуляции

Неинвазивный, безболезненный и обратимый характер FUS делает его привлекательным как для исследований, так и для клинического использования. Поскольку он не требует имплантации электродов, риск заражения, кровоизлияния или долгосрочной реакции инородного тела по существу устраняется. Эффекты могут быть включены и выключены мгновенно, а дозировка может быть скорректирована в режиме реального времени на основе индивидуального ответа.

Однако проблемы остаются. Череп ослабляет и искажает ультразвуковые волны, что затрудняет точную фокусировку. Методы коррекции фазы с использованием компьютерной томографии (КТ) или карт плотности черепа МРТ могут улучшить таргетинг, но добавить сложность. Кроме того, индивидуальная изменчивость толщины черепа и кривизны влияет на интенсивность доставки, требуя калибровки для конкретного пациента. соображения безопасности также включают потенциал для непреднамеренного нагрева, повреждения кавитации или стимуляции регионов за пределами целевого фокуса. Руководящие принципы регулирования от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Международного общества терапевтического ультразвука продолжают развиваться по мере созревания поля.

Ультразвук для визуализации мозга

Функциональное ультразвуковое исследование (fUS)

В то время как обычный УЗИ в B-режиме предлагает ограниченное разрешение через череп, недавние достижения в функциональном УЗИ (fUS) значительно улучшили способность изображения активности мозга. fUS измеряет изменения объема мозговой крови с высоким пространственно-временным разрешением, обнаруживая гемодинамический ответ, который сопровождает активацию нейронов & #8212; аналогично fMRI, но с использованием звука вместо магнитных полей. Используя методы сверхбыстрого изображения (тысячи кадров в секунду), fUS может отображать корковую и подкорковую активность у бодрствующих животных и людей с чувствительностью к отдельным функциональным столбцам.

Например, исследование в NeuroImage продемонстрировало, что fUS может надежно локализовать соматосенсорные и зрительные реакции в мозге человека, с разрешением, приближающимся к 100 микрометрам на поверхности коры. Этот уровень детализации сопоставим с оптической визуализацией, но без необходимости краниотомии. Переносимость и низкая стоимость оборудования fUS делают его пригодным для использования в отделениях интенсивной терапии, где пациентов можно контролировать у постели при признаках инсульта, кровоизлияния или спазма сосудов.

Ультразвук с контрастным усилением (CEUS)

Микропузырьковые контрастные агенты — газонаполненные сферы, окруженные липидной или белковой оболочкой — могут вводиться внутривенно для усиления ультразвуковой визуализации. Эти микропузырьки сильно колеблются в ультразвуковом поле, производя отчетливые эхо, которые могут быть использованы для визуализации кровотока, перфузии и даже целостности гематоэнцефалического барьера (BBB). CEUS был использован для обнаружения опухолей головного мозга, ишемических областей и воспалительных поражений с большей чувствительностью, чем неусовершенствованное ультразвуковое исследование. Кроме того, микропузырьки могут использоваться терапевтически: при стимуляции ультразвуком они нарушают BBB локально, позволяя лекарствам или векторам генов проникать в паренхиму головного мозга. Этот метод, известный как сфокусированное ультразвуковое опосредованное открытие BBB, тестируется в клинических испытаниях для доставки химиотерапии к опухолям головного мозга и для лечения нейродегенеративных заболеваний, как рассмотрено в PMC

Ультразвуковое руководство по изображению для терапии

Одним из самых сильных активов ультразвука является способность сочетать визуализацию и терапию в одном устройстве. Один и тот же преобразователь может использоваться для определения местоположения цели (например, опухоли или нейронного ядра), планирования лечения, доставки сфокусированного ультразвука и мониторинга тепловых или акустических изменений в режиме реального времени. Этот подход с замкнутым контуром минимизирует повреждение здоровой ткани и позволяет немедленно реагировать. Системы FUS с МРТ-наведением уже коммерчески доступны для лечения основного тремора, миомы матки и метастазов в кости. Системы только для ультразвука также разрабатываются для более доступных применений, особенно в условиях с низкими ресурсами.

Проблемы и текущие исследования

Несмотря на свои обещания, ультразвук сталкивается с несколькими техническими и биологическими препятствиями. Череп остается основным препятствием. Даже при продвинутых алгоритмах коррекции фазы несоответствие акустического импеданса между костью и мягкой тканью приводит к значительному поглощению и преломлению, ограничивая достижимые фокусные интенсивности на глубине. Для глубоких целей мозга часто требуется многоэлементный массив преобразователей в стиле шлема, что увеличивает стоимость и сложность. Кроме того, наличие заполненных воздухом полостей (синусов) может создавать тени и артефакты.

Еще одна проблема - изменчивость индивидуальных ответов. Те же самые параметры ультразвука могут производить различные эффекты у разных субъектов или даже у одного и того же субъекта в разные дни. Эта изменчивость проистекает из различий в составе черепа, нервном состоянии (например, бдительности) и текущей активности мозга. Закрытие петли с электрофизиологической или визуальной обратной связью в реальном времени является активной областью исследования. Кроме того, долгосрочная безопасность повторного воздействия ультразвука остается неполностью охарактеризованной, особенно для развивающихся мозгов или у пожилых людей с хрупкой сосудистой системой.

Со стороны визуализации, fUS все еще сталкивается с ограничениями в глубине проникновения и неспособностью к изображению через весь человеческий череп в высоком разрешении. Хотя он хорошо работает через тонкую кость (как в черепах грызунов или через временное окно кости), визуализация всей головы пока невозможна. Гибридные подходы, сочетающие ультразвук с оптическими или электрофизиологическими датчиками, могут предложить решение. Исследователи также изучают использование ультразвука для непосредственной записи нейронных сигналов через череп (так называемая & #8220; ультразвуковая нейрорекординг & #8221); хотя это остается на ранней стадии.

Будущие направления

Следующее десятилетие обещает значительный прогресс как в ультразвуковой стимуляции, так и в визуализации. Миниатюрные устройства, включая носимые колпачки и имплантируемые пластыри, находятся в стадии разработки для хронической нейромодуляции. В сочетании с беспроводной мощностью и передачей данных эти системы могут позволить пациентам получать ежедневную терапию дома, дистанционно регулируя параметры через смартфон. Для визуализации интеграция алгоритмов искусственного интеллекта улучшит реконструкцию изображения, сегментацию и удаление артефактов, что делает fUS столь же простым для интерпретации, как fMRI.

Еще одним растущим полем является сочетание ультразвука с генной терапией или оптогенетикой. Например, ультразвук может использоваться для управления экспрессией светочувствительных ионных каналов в целевых областях мозга через теплочувствительные промоторы, что позволяет точно контролировать нейронную активность со светом (ультрасонно контролируемая экспрессия генов). Этот подход может обеспечить беспрецедентную специфичность для лечения нарушений схемы. Аналогичным образом, ультразвуковое высвобождение лекарств из наночастиц предлагает способ достижения локализованной химиотерапии или противовоспалительной терапии с минимальными системными побочными эффектами.

Конечная цель состоит в том, чтобы создать нейронный интерфейс с замкнутым контуром, который непрерывно контролирует активность мозга (с помощью ультразвуковой визуализации) и стимулирует (с помощью сфокусированного ультразвука) по мере необходимости для восстановления нормальной функции. Такое устройство может быть преобразующим для таких состояний, как эпилепсия, где обнаружение и вмешательство в реальном времени может предотвратить атаки до того, как они проявятся клинически. Хотя многие барьеры остаются, темпы инноваций предполагают, что нейротехнология на основе ультразвука станет стандартным инструментом в арсенале невролога & #8217 в течение следующих десяти-пятнадцати лет.

Заключение

Ультразвуковая технология превратилась из нишевого инструмента визуализации в универсальную платформу для неинвазивной нейронной стимуляции и визуализации. Используя механические и тепловые взаимодействия высокочастотных звуковых волн с тканью мозга, исследователи теперь могут модулировать нейронные цепи с замечательной точностью и визуализировать активность мозга в режиме реального времени без необходимости хирургического вмешательства. Приложения варьируются от лечения нарушений движения и эпилепсии до доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер и отображения когнитивных функций. В то время как проблемы, связанные с ослаблением мозга, межсубъектной изменчивостью и безопасностью, сохраняются, продолжающиеся достижения в дизайне преобразователя, алгоритмах формирования луча и контрастных агентах, продолжают раздвигать границы. Сочетание стимуляции и визуализации в одном портативном, экономически эффективном устройстве дает ультразвуку явное преимущество перед другими нейротехнологиями. По мере накопления клинических данных и регуляторных путей установлено, ультразвук будет играть все более центральную роль в диагностике и лечении неврологических и психиатрических состояний, открывая новую эру неинвазивной терапии мозга.