Как биотехнологии поддерживают разработку антибиотиков следующего поколения

Устойчивость к антибиотикам является одной из самых насущных угроз для общественного здравоохранения 21-го века. Ежегодно почти пять миллионов смертей связаны с устойчивостью к противомикробным препаратам (УПП) во всем мире, по данным Всемирной организации здравоохранения. По мере того, как бактерии эволюционируют все более сложные механизмы, чтобы избежать существующих лекарств, трубопровод для действительно новых антибиотиков остается опасно тонким. Биотехнологические компании вступают в это нарушение, используя инструменты, начиная от синтетической биологии до искусственного интеллекта, чтобы обнаружить, спроектировать и разработать новое поколение антибиотиков, способных перехитрить устойчивые патогены. Эти усилия представляют собой фундаментальный сдвиг в том, как мы обнаруживаем и развертываем противомикробные агенты.

Тревожный рост устойчивости к противомикробным препаратам

Устойчивость к противомикробным препаратам является естественным эволюционным явлением, но человеческая деятельность ускорила его до кризисных уровней. Чрезмерное и неправильное использование антибиотиков в медицине человека и сельском хозяйстве создало огромное селективное давление, позволяющее процветать резистентным штаммам. Патогены, такие как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), устойчивый к карбапенему Enterobacteriaceae (CRE) и устойчивый к нескольким лекарствам Mycobacterium tuberculosis , теперь вызывают инфекции, которые трудно или невозможно лечить обычными препаратами.

Механизмы бактериальной устойчивости

Бактерии используют разнообразный арсенал стратегий резистентности. Они могут производить ферменты, которые разрушают или модифицируют антибиотики, такие как бета-лактамазы, которые разрушают препараты класса пенициллина. Они могут изменять молекулярные мишени антибиотиков, делая препарат неэффективным. Помпы Efflux активно вытесняют антибиотики из клетки, прежде чем они смогут достичь смертельных концентраций. Некоторые бактерии образуют биопленки - структурированные сообщества, заключенные в защитную матрицу - которые защищают их как от антибиотиков, так и от иммунной системы хозяина.

Понимание этих механизмов на молекулярном уровне имеет важное значение для разработки лекарств, которые могут их обойти.

Глобальное бремя сопротивления

Число жертв УПП ошеломляет. Веховое исследование 2022 года, опубликованное в The Lancet , подсчитало, что 1,27 миллиона смертей были непосредственно связаны с бактериальной УПП в 2019 году, с миллионами связанных с ней смертей. Без решительных действий прогнозы показывают, что к 2050 году УПП может уносить 10 миллионов жизней в год, превышая рак в качестве ведущей причины смерти. Экономические последствия столь же серьезны, что Всемирный банк предупреждает, что УПП может привести к крайней нищете до 28 миллионов человек к 2050 году. Эти цифры подчеркивают необходимость разработки новых терапевтических вариантов.

Роль биотехнологии в развитии антибиотиков

Традиционное открытие антибиотиков в значительной степени опиралось на скрининг почвенных микроорганизмов на природные соединения. Этот подход дал большую часть антибиотиков, используемых сегодня, но уменьшающаяся отдача и повторное открытие известных соединений привели к тому, что многие крупные фармацевтические компании отказались от этой области. Биотехнологические фирмы оживили процесс открытия, применяя современные молекулярные инструменты, которые позволяют исследователям исследовать химическое пространство более широко и точно проектировать молекулы.

Генная инженерия и синтетическая биология

Генная инженерия позволяет ученым модифицировать геномы бактерий, грибов или других организмов для получения новых соединений антибиотиков или повышения урожайности известных. Например, исследователи могут активировать молчаливые биосинтетические генные кластеры в видах Streptomyces, открывая множество ранее недоступных природных продуктов. Синтетическая биология идет еще дальше, создавая совершенно новые метаболические пути и проектируя молекулы с нуля. Такие компании, как Lodosys, Warp Drive Bio и SynBioTx, использовали эти платформы для создания соединений с новыми каркасами, которые уклоняются от существующих механизмов резистентности. Возможность программировать микроорганизмы, такие как клеточные фабрики, открывает дверь к почти безграничному разнообразию потенциальных антибиотиков.

Высокопроизводительный скрининг и автоматизация

Высокопроизводительный скрининг (HTS) позволяет исследователям тестировать сотни тысяч соединений против целевых бактерий в течение нескольких дней. Роботизированные обработчики жидкостей, автоматизированные считыватели пластин и алгоритмы машинного обучения анализируют результаты, выявляя попадания, которые показывают антибактериальную активность. HTS сыграл важную роль в открытии новых химических отправных точек для разработки антибиотиков. Такие компании, как Achaogen и Iterum Therapeutics (теперь часть Cipla), использовали HTS для продвижения препаратов-кандидатов в клинические испытания. Современные платформы HTS также могут быть миниатюризированы и работать параллельно, резко сокращая затраты и время, необходимые для первоначального открытия.

Искусственный интеллект и машинное обучение

Искусственный интеллект (ИИ) появился в качестве преобразующего инструмента в открытии антибиотиков. Модели машинного обучения могут быть обучены на больших наборах данных известных антибактериальных соединений и их свойств, чтобы предсказать, какие новые молекулы, вероятно, будут эффективными, нетоксичными и менее склонными к резистентности. В знаковом исследовании 2020 года исследователи из Массачусетского технологического института использовали модель глубокого обучения для идентификации галицина, соединения из библиотеки существующих лекарств, которые показали мощную активность против широкого спектра резистентных бактерий, включая Acinetobacter baumannii и Mycobacterium tuberculosis . С тех пор несколько биотехнологических фирм, включая стартапы XBiotech, EnBiotix и AI-ориентированный AntibioTx, интегрировали ИИ в свои трубопроводы обнаружения. ИИ также может предсказать механизмы резистентности и помочь проектировать молекулы, которые их избегают, делая процесс разработки более эффективным и целенаправленным.

Подходы, основанные на CRISPR

Инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9 предназначен не только для генетики человека; он также используется для борьбы с устойчивостью к антибиотикам. Исследователи могут использовать системы на основе CRISPR для выборочного уничтожения резистентных бактерий путем нацеливания на гены резистентности или основные бактериальные гены. Такие компании, как Eligo Bioscience и Locus Biosciences, разрабатывают бактериофаги, которые доставляют Cas9 к конкретным бактериальным патогенам, расщепляют их геномы и вызывают гибель клеток. Этот подход предлагает уровень специфичности, которого нет у традиционных антибиотиков, потенциально избавляя от полезного микробиома при устранении патогена. Клинические испытания начинают оценивать эти методы лечения по таким показаниям, как инфекции мочевыводящих путей и диабетические язвы стопы.

Инновационные стратегии развития антибиотиков

Помимо традиционных методов прямого уничтожения, биотехнология позволяет разработать ряд инновационных стратегий, нацеленных на механизмы бактериальной вирулентности, коммуникации и выживания, которые направлены на снижение избирательного давления, которое стимулирует резистентность, и предоставляют новые способы разоружения патогенов.

Разрушающий кворумный сенсор

Кворумное зондирование — это система связи между клетками, которую бактерии используют для координации группового поведения, включая формирование биопленки, производство токсинов и экспрессию фактора вирулентности. Разрабатывая молекулы, блокирующие кворумовое зондирование, исследователи могут сделать бактерии менее патогенными, не убивая их напрямую, снижая вероятность возникновения резистентности. Такие компании, как Quorum Sciences и академический спин-аут QuoreTx, разрабатывают кворум-гасящие соединения, которые показали перспективность в доклинических моделях. Эти агенты могут использоваться в сочетании с обычными антибиотиками для повышения их эффективности.

Бактериофаговая терапия

Бактериофаги — вирусы, которые специфически заражают бактерии — предлагают естественную и высокоспецифичную альтернативу антибиотикам широкого спектра действия. Фаги использовались терапевтически в течение десятилетий в Восточной Европе, но только недавно они получили серьезное внимание в западной медицине из-за роста резистентных инфекций. Биотехнологические компании, такие как Adaptive Phage Therapeutics, Locus Biosciences и стартап PhageTech, разрабатывают стандартизированные фаговые препараты и фаговые коктейли, которые нацелены на конкретные патогены. Фаги могут развиваться вместе с бактериями, потенциально преодолевая резистентность, которая возникает во время лечения. Клинические испытания продолжаются для фаговой терапии в хронических ранах, протезных суставных инфекциях и инфекциях легких, связанных с кистозным фиброзом.

FDA также предоставило чрезвычайный статус нового препарата для фаговой терапии в случаях сострадательного использования.

Антимикробные пептиды

Антимикробные пептиды (АМП) представляют собой короткие, встречающиеся в природе белки, которые могут убивать бактерии, нарушая их клеточные мембраны или вмешиваясь во внутриклеточные процессы. Они производятся практически всеми живыми организмами как часть врожденной иммунной системы. Биотехнологические фирмы разрабатывают синтетические АМП с улучшенной стабильностью, потенцией и селективностью при одновременном снижении токсичности для клеток человека. Такие компании, как Peptidream (теперь часть более крупного предприятия), стартап Apeiron Biologics и академическая лаборатория доктора Майкла Заслоффа из Университета Вандербильта продвинули кандидатов на АМП в клиническое развитие. Одна из проблем заключается в том, что АМП могут быть деградированы протеазами в организме, поэтому исследователи изучают циклизацию, замену D-аминокислот и стратегии разработки для повышения их периода полураспада.

Комбинированная терапия

Использование двух или более препаратов вместе может производить синергетические эффекты, снижать необходимую дозу и снижать вероятность развития резистентности. Комбинированная терапия уже является стандартной для лечения туберкулеза и ВИЧ, и она все чаще исследуется для устойчивых бактериальных инфекций. Биотехнологические компании разрабатывают предварительно сформулированные комбинации фиксированных доз, а также используют ИИ для прогнозирования оптимальных пар лекарств. Например, комбинация ингибитора бета-лактамаз авибактама с цефалоспоринцефтазидимом (продаваемого как Avycaz) показала эффективность против резистентных к карбапенему Enterobacteriaceae. Такие компании, как университетская совместная COMBACTE и биотехнологическая фирма Fedora Pharmaceuticals активно исследуют новые схемы комбинирования, включая сопряжение антибиотиков с адъювантами, которые ингибируют механизмы резистентности.

Ориентация на бактериальный метаболизм

Другая перспективная стратегия заключается в нацеливании на основные метаболические пути, которые являются уникальными для бактерий или достаточно отличаются от метаболизма человека. Это включает ингибирование ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки, метаболизме фолиевой кислоты, биосинтезе жирных кислот или синтезе белка способами, которые менее склонны к перекрестной резистентности. Например, антибиотик фидаксомицин нацелен на РНК-полимеразу в Clostridioides difficile с другим сайтом связывания, чем рифамицины, что делает его эффективным против рифамицин-резистентных штаммов. Биотехнологические фирмы используют структурную биологию и вычислительную химию для разработки новых ингибиторов бактериальных ферментов, таких как LpxC (причастный к биосинтезу липидов A) и FabI (причастный к синтезу жирных кислот). Клинический кандидат афабицин, разработанный биотехнологической компанией Debiopharm, нацелен на FabI и находится в 2/3 испытаниях для кожных инфекций, вызванных

Трубопровод: современное состояние и вызовы

Несмотря на научные данные, антибиотикопровод остается хрупким. Большинство крупных фармацевтических компаний покинули это пространство из-за низкой отдачи от инвестиций в отношении районов с хроническими заболеваниями. В дело вмешался биотехнологический сектор, но многие мелкие фирмы сталкиваются со значительными финансовыми препятствиями.

Клинические кандидаты в развитии

По состоянию на 2024 год, Всемирная организация здравоохранения сообщает, что в клинической разработке находится около 100 антибактериальных средств, но лишь горстка представляет по-настоящему инновационные классы. Большинство из них представляют собой модификации существующих классов лекарств, которые могут обеспечить лишь кратковременное облегчение от резистентных штаммов. Истинные инновации сосредоточены в небольшом количестве биотехнологических компаний. Перспективными кандидатами являются: тейксобактин (из Novobiotic Pharmaceuticals, новый ингибитор синтеза клеточной стенки, активный против грамположительных патогенов), одилорабдины (из стартапа Nosopharm, нацеленный на рибосому с новым сайтом связывания) и ингибиторы LpxC, упомянутые выше. Многие из этих кандидатов все еще находятся на ранней стадии испытаний, и скорость истощения высока.

Необходимость новых химических каркасов является неотложной, а программы открытий под руководством биотехнологий являются наиболее вероятным источником таких прорывов.

Экономические и регуляторные проблемы

Рынок антибиотиков структурно непривлекателен для инвесторов. В отличие от препаратов для лечения хронических заболеваний, антибиотики обычно принимаются для коротких курсов, а новые агенты часто резервируются в качестве терапии последней линии для сохранения их эффективности. Это означает, что даже успешный антибиотик может генерировать только скромный доход. Несколько биотехнологических компаний, которые успешно вывели антибиотики на рынок, такие как Achaogen (который подал заявление о банкротстве) и Melinta Therapeutics, боролись коммерчески. Традиционная модель оплаты за обслуживание не обеспечивает адекватного вознаграждения за разработку антибиотиков.

Были предложены различные схемы стимулирования, включая Закон PASTEUR в Соединенных Штатах (который создаст модель подписки на новые антибиотики) и модель подписки NHS в Великобритании, которая гарантирует фиксированную ежегодную оплату за доступ к определенным антибиотикам. Эти модели направлены на отделение доходов от объема использования, выравнивая стимулы с потребностями общественного здравоохранения. Регулирующие агентства, такие как FDA и EMA, также ввели оптимизированные пути одобрения для квалифицированных продуктов инфекционных заболеваний (обозначение QIDP в США) и обеспечивают дополнительную эксклюзивность рынка.

Будущее антибиотиков и общественного здравоохранения

Интеграция биотехнологии в разработку антибиотиков дает новое чувство надежды, но одного научного прогресса недостаточно. Путь от лаборатории к клинике требует постоянных инвестиций, межсекторального сотрудничества и благоприятной политической среды.

Стимулы и сотрудничество

Для продвижения антибиотикопровода стали необходимы государственно-частные партнерства. Инициативы, такие как Глобальное партнерство по исследованиям и разработкам антибиотиков (GARDP), ускоритель CARB-X и Фонд воздействия Novo REPAIR, обеспечивают финансирование, техническую экспертизу и инфраструктуру для биотехнологических компаний на ранней стадии. Фонд Wellcome Trust и Фонд Билла и Мелинды Гейтс также вложили значительные средства в исследования УПП. Эти организации помогают снизить риск раннего обнаружения и доклинического развития, позволяя биотехнологическим фирмам продвигать кандидатов до такой степени, что частные инвестиции становятся жизнеспособными. В то же время сотрудничество между биотехнологическими компаниями и академическими учреждениями способствует переводу фундаментальных исследований в осязаемые методы лечения.

Платформы открытого доступа для обмена данными о механизмах резистентности и сложных библиотеках также набирают обороты.

Управленческая деятельность и доступ

Даже когда на рынок выходят новые антибиотики, практика управления имеет решающее значение для сохранения их эффективности. Диагностические инструменты, которые быстро идентифицируют заражающий патоген и его профиль устойчивости, необходимы для целевой терапии, сокращения ненужного использования агентов широкого спектра. Биотехнологические компании также разрабатывают быструю молекулярную диагностику, такую как панели на основе ПЦР, платформы секвенирования целого генома и устройства для определения генов устойчивости непосредственно из клинических образцов. Такие компании, как BioFire Diagnostics (теперь часть BioMérieux) и стартап Day Zero Diagnostics, находятся на переднем крае этих усилий. Обеспечение справедливого доступа к новым антибиотикам в странах с низким и средним уровнем дохода, где бремя устойчивости является самым высоким, является еще одной серьезной проблемой.

Уровни ценообразования, добровольное лицензирование и соглашения о передаче технологий могут помочь обеспечить, чтобы жизненно важные лекарства доходили до тех, кто в них больше всего нуждается.

Борьба с устойчивостью к антибиотикам — это марафон, а не спринт. Биотехнология оживила открытие и разработку антибиотиков следующего поколения, представив инструменты и стратегии, которые были невообразимы десять лет назад. От разработанных ИИ молекул и генной терапии на основе CRISPR до фаговых коктейлей и противовирусных агентов, трубопровод сейчас более инновационный, чем в любой момент недавней памяти. Однако для воплощения этого обещания в клиническую реальность потребуется устойчивая приверженность со стороны правительств, инвесторов и медицинского сообщества. Ставки не могут быть выше: без эффективных антибиотиков современная медицина, как мы ее знаем, — включая хирургию, химиотерапию и трансплантацию органов — будет поставлена под угрозу.

Антибиотики следующего поколения, возникающие из биотехнологических лабораторий, предлагают подлинную возможность оставаться на шаг впереди эволюции и защищать глобальное общественное здравоохранение для будущих поколений.