Table of Contents

Понимание кровотока на микроскопическом уровне имеет основополагающее значение для продвижения исследований диабета. Реология - исследование того, как кровь деформируется и течет - в рамках микроциркуляции играет решающую роль в развитии и прогрессировании диабетических осложнений. Последние достижения в компьютерном моделировании позволяют исследователям исследовать сложное поведение крови в крошечных сосудах, предлагая идеи, которые могут привести к более целенаправленной терапии и улучшению результатов лечения пациентов. Эта статья расширяет принципы реологии крови, вычислительные методы, используемые для ее моделирования, и как эти моделирования специально применяются к исследованиям диабета.

Микроциркуляция и диабетические осложнения

Микроциркуляция состоит из мельчайших кровеносных сосудов — артериол, капилляров и венул — где происходит обмен кислородом, питательными веществами и отходами. При диабете хроническая гипергликемия повреждает эндотелиальную слизистую оболочку этих сосудов, приводя к каскаду структурных и функциональных изменений. Это повреждение лежит в основе многих из наиболее изнурительных осложнений диабета.

Общие микрососудистые осложнения

  • Диабетическая ретинопатия: Повреждение капилляров сетчатки вызывает утечку, отек и неоваскуляризацию, что приводит к потере зрения.
  • Диабетическая нефропатия: Гломерулярное капиллярное повреждение снижает способность к фильтрации почек и может прогрессировать до почечной недостаточности.
  • Диабетическая нейропатия: Нарушение кровотока к периферическим нервам (ваза-нерворум) способствует дегенерации нервов и боли.
  • Исцеление ран: Снижение перфузии капилляров задерживает восстановление тканей и увеличивает риск инфекции, особенно в нижних конечностях.

Механизмы микрососудистого повреждения

Гипергликемия запускает множественные взаимосвязанные пути: увеличение потока полиольных путей, накопление прогрессирующих конечных продуктов гликирования (AGE), активация изоформ протеинкиназы C (PKC) и усиление окислительного стресса. Эти биохимические нарушения приводят к эндотелиальной дисфункции, утолщению капиллярной базальной мембраны, потере перицитов и измененной гемодинамике. Примечательно, что эти изменения напрямую влияют на реологические свойства крови, еще больше ухудшая микроциркуляторный поток.

Для всестороннего обзора микрососудистых осложнений см. обзор Американской диабетической ассоциации .

Реология крови: основные принципы

Кровь — неньютоновская жидкость — её вязкость изменяется со скоростью сдвига и зависит от концентрации, деформации и агрегации её клеточных компонентов.В более крупных сосудах кровь ведёт себя почти как однородная жидкость, но в микроциркуляции (суда < 300 мкм) взвешенная природа крови становится критической.Красные кровяные клетки (РБК), белые кровяные клетки (WBC) и тромбоциты взаимодействуют со стенками сосудов и друг с другом, создавая сложные структуры потока.

Вязкость и ее детерминанты

Вязкость всей крови в первую очередь определяется гематокритом (объемная доля РБК), вязкостью плазмы (затрагиваемой белками, такими как фибриноген), и тенденцией РБК к деформации и агрегации. При диабете обычно наблюдается повышенная вязкость плазмы и повышенная агрегация РБК, повышая устойчивость к течению в микрососудах. Вычислительные модели должны учитывать эти факторы для точного прогнозирования перфузии.

Деформируемость и агрегация красных кровяных клеток

Нормальные РБК сильно деформируемы, что позволяет им протискиваться через капилляры, более узкие, чем их диаметр покоя — свойство, известное как «парашютное» или «танковое» движение. При диабете гликирование гемоглобина (HbA1c) и сшивание мембранных белков затвердевает мембрану РБК, уменьшая деформируемость. Кроме того, повышенные уровни белков острой фазы способствуют агрегации РБК в виде руло, еще больше увеличивая вязкость с низким сдвига и препятствуя потоку в посткапиллярных венулах.

Гематокрит и его эффекты

Гематокрит часто повышен при плохо контролируемом диабете из-за обезвоживания и повышенной эритропоэтиновой стимуляции. Даже легкая полицитемия значительно повышает вязкость и способствует микрососудистому застою. Моделирование подчеркивает, что даже 5%-ное увеличение гематокрита может удвоить падение давления, необходимое для поддержания потока в капиллярах.

Методы компьютерного моделирования

Моделирование реологии крови в микромасштабе требует захвата как жидкостной динамики плазмы, так и механики деформируемых клеток.Используется несколько вычислительных подходов, каждый из которых имеет сильные и ограниченные стороны.

Континуумные подходы

Модели континуума рассматривают кровь как однородную жидкость с вязкостью, зависящей от сдвига (например, модель Карро). Хотя они и являются вычислительно эффективными, они игнорируют важные явления клеточного масштаба, такие как эффект Форея (снижение гематокрита в мелких сосудах) и безклеточный слой вблизи стенки сосуда. Эти упрощения могут привести к неточности в прогнозировании распределения клеток и переноса кислорода.

Методы на основе частиц

Дискретные методы, такие как Диссипативная динамика частиц (DPD) и Метод Латтиса Больцмана (LBM) в сочетании с моделями RBC на основе штрафа, имитируют отдельные клетки. Эти методы могут воспроизводить движения на торцевании резервуара и дробь RBC, динамику агрегации и даже качание и адгезию WBC. Например, моделирование DPD показало, что диабетические RBC с пониженной деформацией вызывают более широкие слои без клеток и более высокие колебания напряжения сдвига стенок, предрасполагая эндотелий к повреждению.

Многомасштабное моделирование

Современные исследования часто интегрируют несколько шкал: эффекты гликирования на молекулярном уровне, деформируемость на клеточном уровне и распределение потока на уровне сосуда. Такие многомасштабные модели связывают биохимические изменения (например, повышение жесткости от перекрестных связей AGE) с изменениями перфузии органов. Обзор многомасштабных подходов можно найти в в статье 2020 года в Signal Transduction and Targeted Therapy .

Ключевые выводы из реологических симуляций при диабете

Вычислительные модели предоставили количественные данные, которые дополняют экспериментальные наблюдения.

Измененная деформация при гипергликемии

Моделирование прогнозирует, что 30%-ное повышение жесткости мембраны РБК (согласно диабетическим состояниям) приводит к 20-40-процентному увеличению сопротивления потоку в 10 мкм капиллярах. Это повышенное сопротивление усугубляет капиллярное разрежение и снижает доставку кислорода к тканям. В островках поджелудочной железы такая гипоперфузия может еще больше ухудшить секрецию инсулина.

Увеличение агрегации и сцепления

Модели, включающие силы агрегации RBC (взаимодействия истощения и связывания фибриногеном), показывают, что усиленная агрегация при диабете способствует более гетерогенному потоку, при этом кластеры RBC вызывают переходные окклюзии. Кроме того, моделирование адгезии WBC к активированному эндотелию указывает на то, что повышенная экспрессия молекул адгезии при гипергликемии увеличивает лейкоцитарное катение и твердую остановку, сужая функциональный просвет и повышая местную резистентность.

Влияние на перфузии и перенос кислорода

Совместные модели с диффузией потока показывают, что сочетание пониженной деформируемости, повышенной агрегации и более высокой вязкости плазмы снижает извлечение кислорода из микроциркуляции до 25%. Эта «реологическая гипоксия» может вызвать стабилизацию HIF-1α и способствовать патологическому ангиогенезу, особенно в сетчатке.

Подробное обсуждение переноса кислорода при диабетической микроциркуляции доступно в этой статье с открытым доступом в Frontiers in Physiology .

Переводческие приложения и будущие направления

Моделирование реологии крови перемещается со скамейки на кровать, предлагая инструменты для разработки лекарств, диагностики и персонализированной медицины.

Разработка и скрининг лекарств

Фармацевтические компании используют в моделях силико для тестирования потенциальных методов лечения, которые нормализуют реологию крови. Например, препараты, которые нацелены на деформируемость РБК (например, антиоксиданты, такие как N-ацетилцистеин или агенты, которые уменьшают гликирование гемоглобина), могут быть оценены в виртуальных капиллярах до клинических испытаний. Моделирование также помогает разрабатывать стенты, улучшающие лекарственные средства для микрососудистых кроватей, прогнозируя модели потока и распределение стресса на стенках.

Диагностические инструменты и биомаркеры

Моделирование пациентов, когда его кормят измеримыми параметрами (HbA1c, вязкость плазмы, индекс агрегации RBC), может генерировать индивидуализированный «профиль реологического риска». Такие профили могут предсказать восприимчивость к микрососудистым осложнениям более точно, чем отдельные биомаркеры. Исследователи разрабатывают микрожидкостные устройства, имитирующие микроциркуляцию и позволяющие в режиме реального времени измерять деформируемость и агрегацию RBC, предоставляя данные для калибровки моделирования.

Персонализированная медицина через специфические симуляции пациента

Будущая работа будет интегрировать моделирование с данными визуализации (например, фотография сетчатки или капилляроскопия) для реконструкции микрососудистых сетей конкретного пациента. Путем моделирования кровотока в этих сетях клиницисты могут идентифицировать плохо перфузированные области и направлять вмешательства, такие как лазерная терапия в ретинопатии или оптимизация гликемического контроля для улучшения перфузии. Алгоритмы машинного обучения обучаются на выходе моделирования для прогнозирования результатов без запуска полных моделей, ускоряя клинический перевод.

Заключение

Моделирование реологии крови в микроциркуляции обеспечивает мощную линзу, с помощью которой можно понять и бороться с диабетическими осложнениями. Захватывая сложное взаимодействие между клеточной деформацией, агрегированием, вязкостью и архитектурой сосудов, эти модели показывают, как изменения, вызванные гипергликемией, ухудшают поток и доставку кислорода. Продолжение достижений в вычислительной мощности, визуализации и моделировании для конкретного пациента обещают усовершенствовать эти инструменты, в конечном итоге позволяя более раннюю диагностику, лучшую стратификацию риска и более эффективные методы лечения миллионов людей, страдающих диабетом.