Новые материалы для гибких и растяжимых нейронных электродов

Введение в нейронные электроды

Нейронные электроды служат критическим интерфейсом между электронными системами и нервной системой, позволяя регистрировать и стимулировать нейронную активность для приложений, начиная от интерфейсов мозг-машина до модуляции периферических нервов. Традиционные нейронные электроды были изготовлены из жестких материалов, таких как кремний, вольфрам или платина, обеспечивая надежную электрическую производительность, но ценой механического несоответствия с мягкой, динамической нервной тканью. Это несоответствие жесткости приводит к хроническому воспалению, образованию шрамов глии и деградации сигнала с течением времени, серьезно ограничивая долгосрочную функциональность. Появление гибких и растягиваемых электронных материалов решает эту фундаментальную проблему, предлагая потенциал для бесшовной биоинтеграции, снижения иммунного ответа и стабильной записи в течение нескольких месяцев до нескольких лет. Недавние инновации в материаловедении дали разнообразный набор мягких проводников, растягиваемых субстратов и гибридных композитов, которые могут соответствовать криволинейным поверхностям мозга, спинного мозга и периферических нервов, при этом

Поиски улучшенных нейронных интерфейсов обусловлены клиническими потребностями в лечении неврологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона, эпилепсия, хроническая боль и паралич, а также требованиями исследований для картирования нейронных цепей с высоким разрешением. Гибкие и растягиваемые электроды обещают не только улучшить биосовместимость, но и обеспечить новые типы нейронных записей, такие как долгосрочный хронический мониторинг у свободно ведущих себя животных или людей. В этой статье представлен всеобъемлющий обзор ключевых материалов, находящихся в настоящее время в разработке, их преимуществ и ограничений, а также проблем, которые еще предстоит решить для клинического перевода.

Ключевые материалы в развитии

Проводящие полимеры

Проводящие полимеры, в частности поли(3,4-этилендиокситиофен) (PEDOT), появились в качестве ведущих кандидатов на гибкие нейронные электроды благодаря их внутренней гибкости, настраиваемой проводимости и простоте обработки. PEDOT обычно легируется контрионами, такими как полистиролсульфонат (PSS) для формирования PEDOT:PSS, который проявляет высокую электропроводность в сочетании с механическими свойствами, которые близко соответствуют мягкой нервной ткани. Полимер может быть нанесен через спиновое покрытие, электродепозит или струйную печать на тонкопленочных субстратах, таких как полиимид или парилен, создавая электроды, которые изгибаются и растягиваются без разрыва. Электроды на основе PEDOT продемонстрировали отличную емкость для впрыска заряда, низкое импеданс и стабильную запись локальных потенциалов поля и активности одной единицы in vivo в течение длительных периодов. Последние достижения включают разработку гидрогелевых композитов, включающих PEDOT:PSS с поливиниловым спиртом или альгинатом, дальнейше

Графен и другие 2D материалы

Графен, один атомный слой углерода, расположенный в гексагональной решетке, вызвал огромный интерес для применений нейронных электродов благодаря своей исключительной комбинации свойств: высокой электропроводности (приблизительно 10^6 S/cm), выдающейся механической прочности (модуль Юнга ~ 1 ТПа) и присущей ему гибкости, которая позволяет изгибать радиусы кривизны менее 1 микрометра. Монослой и несколькослойный графен могут быть перенесены на гибкие подложки, такие как полиэтилентерефталат (ПЭТ) или полидиметилсилоксан (ПДМС) для создания прозрачных, конформных электродных массивов. Прозрачность графена особенно выгодна для оптогенетических применений, где требуются одновременная оптическая стимуляция и электрическая запись. Электроды графена показали высокие соотношения сигнал-шум для записи нейронной активности, с значениями импеданса, конкурентоспособными с традиционными металлическими электродами. Помимо графена, другие 2D-материалы, такие как дисульфид молиб

Жидкие металлы

Жидкие металлы на основе галлиевых сплавов, такие как эвтектический галлий-индий (EGaIn) и галлий-индий-тин (Galinstan), предлагают принципиально иной подход к растягивающимся нейронным электродам. Эти материалы остаются в жидком состоянии при комнатной температуре, позволяя им течь и деформироваться с тканью при сохранении высокой электропроводности (приблизительно 3,4 × 106 S/m для EGaIn). При инкапсуляции в эластомерных микроканалах или узорчатых в виде капель жидкие металлы могут растягиваться до более чем 100% деформации без электрического сбоя. Для нейронных применений жидкие металлические электроды изготавливаются в виде растягиваемых проводов, микроэлектродных массивов и даже инъекционных межсоединений, которые могут соответствовать сложной геометрии мозга. Особенно перспективным подходом является инъекция жидкого металла в полые полимерные волокна, создание мягких, привязных электродов, которые могут быть имплантированы с минимальной травмой.

Жидкая

Композитные материалы и гибридные подходы

Композитные материалы, сочетающие проводящие наполнители с растягивающимися полимерными матрицами, предлагают универсальную платформу для адаптации механических и электрических свойств. Общие наполнители включают углеродные нанотрубки, серебряные нанопровода, графеновые хлопья или металлические наночастицы, диспергированные в эластомерах, таких как PDMS, Ecoflex или полиуретан. Эти композиты могут достигать проводимости в диапазоне 103-105 S/см при сохранении растяжимости 50% и более. Сеть перколяций наполнителей позволяет осуществлять перенос заряда даже при деформации, причем некоторые композиты проявляют самоисцеляющее поведение посредством динамической перестройки проводящей сети. Гибридные подходы также интегрируют несколько типов материалов в одном устройстве, например, комбинируя проводящие полимерные покрытия на металлических электродах для уменьшения импеданса или наслоения жидкого металла с графеном для создания многофункциональных интерфейсов.

Другая важная гибридная стратегия включает в себя включение микрофлюидных каналов в электродные массивы для доставки лекарств или факторов

Преимущества новых материалов перед традиционными электродами

Переход от жестких к гибким и растягивающимся материалам приносит преобразующие преимущества для нейронного взаимодействия. Наиболее непосредственным преимуществом является улучшенная биомеханическая совместимость . Традиционные жесткие электроды имеют модуль Янга порядка 100-200 ГПа — несоответствие всего в 0,1-10 кПа — несоответствие пяти порядков величины. Эта разница вызывает стойкое повреждение микродвижения, приводящее к гибели нейронов, инкапсуляции глиев и потере сигнала в течение нескольких недель. Гибкие и растягиваемые материалы могут соответствовать соответствию нервной ткани, распределяя механические нагрузки и позволяя электроду двигаться с мозгом, не вызывая напряжения сдвига.

Результат резко снижается хроническая воспалительная реакция, как показали гистологические исследования, показывающие минимальную активацию астроцитов и сохраняющуюся плотность нейронов вокруг имплантированных мягких электродов.

Второе ключевое преимущество — усиление соответствия. Гибкие электроды могут соответствовать сложным, трехмерным поверхностям коры, спинного мозга или сетчатки, достигая тесного контакта с нервной тканью. Это улучшает качество записей за счет уменьшения расстояния между электродом и нейронами, тем самым увеличивая амплитуду сигнала и пространственное разрешение. Растягиваемые электроды могут даже обернуть вокруг нервных пучков или проникнуть в серповидные и трещины, получая доступ к областям, которые недоступны для жестких зондов. Расширенные конструкции теперь включают сетчатые структуры, которые могут быть введены в мозг и затем развернуться, чтобы сформировать совместимую сеть сайтов записи, интегрированных с нейронной матрицей.

Улучшенная долгосрочная стабильность является еще одним критическим преимуществом. В то время как жесткие электроды страдают от режимов отказа, таких как растворение электродов, растрескивание изоляции и усталость соединителя, гибкие электроды более устойчивы к повторному механическому циклу. Отсутствие острых краев и жестких функций также снижает вероятность разрыва ткани во время имплантации и последующего движения. Несколько исследований продемонстрировали стабильные нейронные записи из гибких электродных массивов в течение периодов, превышающих один год в моделях животных, веха, которая остается сложной для жестких аналогов.

Наконец, мультимодальная функциональность обеспечивается этими материалами. Проводящие полимеры и графен могут быть прозрачными, позволяя одновременно получать оптическую визуализацию или оптогенетическую стимуляцию. Жидкие металлы могут служить деформируемыми межсоединениями для беспроводных или безбатаречных систем, уменьшая силы привязки. Композитные материалы могут включать в себя возможности высвобождения лекарств, датчики температуры или тензодатчики, создавая многофункциональные нейронные интерфейсы, которые выходят за рамки простой электрической записи. Это открывает дверь для интегрированных систем, которые могут ощущать, стимулировать, модулировать и контролировать нейронную активность в режиме реального времени.

Проблемы в развитии и переводе

Несмотря на значительный прогресс, необходимо решить несколько важных проблем, прежде чем гибкие и растягиваемые нейронные электроды смогут достичь широкого клинического использования. Долговечность и надежность остаются основными проблемами. Мягкие материалы более восприимчивы к механической деградации в течение длительных периодов имплантации из-за циклической нагрузки, ферментативной атаки и гидролиза. Проводящие полимеры могут терять проводимость посредством дедопинга или окисления, в то время как жидкие металлы могут образовывать изоляционные оксидные слои, которые увеличивают импеданс. Стратегии инкапсуляции с использованием парилен-С, полиимида или силиконовых эластомеров помогают защитить активные материалы, но достижение герметичной герметизации во влажной, химически агрессивной биологической среде затруднено, особенно для устройств, которые должны функционировать в течение многих лет.

Равноценно важны масштабируемость и воспроизводимость. Лабораторные прототипы устройств часто полагаются на ручную сборку или специализированные процессы, которые не поддаются крупносерийному производству. Такие методы, как фотолитография, струйная печать и трансферная печать, адаптируются для гибких подложек, но выход и однородность остаются сложными, особенно для массивов большой площади со многими каналами. Интеграция мягких материалов с жесткой электроникой считывания и разъемами также создает проблемы с упаковкой, поскольку механические стрессовые концентрации на интерфейсе между мягкими и жесткими компонентами.

Стабильность в физиологических условиях является критической областью текущих исследований. Электрохимические реакции на интерфейсе электрод-ткань могут генерировать реактивные формы кислорода, локальные изменения рН или растворение ионов металлов, которые ставят под угрозу как электрод, так и окружающую ткань. Выбор материалов и условий работы должен гарантировать, что впрыск заряда остается в безопасных пределах как для фарадеев, так и для емкостных механизмов. Для растягиваемых электродов поддержание согласованных электрических свойств при повторной деформации требует тщательной инженерии топологии проводящей сети, поскольку циклический штамм может привести к перегруппировке наполнителя, повышению сопротивления и возможному отказу.

Биокомплектуемость и иммунный ответ должны быть тщательно оценены для каждой новой системы материалов. В то время как гибкие материалы обычно уменьшают механическую травму, химическая токсичность наноматериалов, побочных продуктов деградации и поверхностных свойств все еще может вызывать побочные реакции. Например, было показано, что графен и углеродные нанотрубки вызывают окислительный стресс в некоторых типах клеток, хотя стратегии функционализации поверхности и покрытия могут смягчить эти эффекты. Долгосрочные исследования канцерогенности и биоаккумуляции отсутствуют для многих новых материалов и будут необходимы для одобрения регулирующих органов.

Упаковка и межсоединения остаются недооцененными, но, возможно, являются наиболее сложным аспектом проектирования гибких нейронных электродов. Устройство должно включать в себя десятки и сотни сайтов записи, каждый из которых требует проводящего пути к внешней системе сбора данных. Традиционное связывание проводов и пайка несовместимы с мягкими подложками, что требует новых подходов, таких как анизотропно проводящие клеи, лазерные сварные микроконнекторы или беспроводная передача данных через интегральные схемы. Разработка миниатюрной, маломощной и растягиваемой электроники считывания является активной областью исследований, с многообещающими демонстрациями гибких кремниевых чипов и органических тонкопленочных транзисторов.

Будущие направления

Самоисцеляющие и адаптивные материалы

Одним из наиболее интересных рубежей является разработка самовосстанавливающихся нейронных электродов, способных автономно восстанавливать повреждения от механического износа или электрической деградации. Супрамолекулярные полимеры с динамическими водородосодержащими сетями, металло-лигандной координацией или взаимодействиями хозяина с гостем могут восстанавливать проводимость после разрыва, имитируя способность к самовосстановлению биологической ткани. Недавние демонстрации самоисцеляющихся проводящих композитов на основе PEDOT:PSS с динамической ковалентной сетью связи показали восстановление более 90% начальной проводимости после нескольких циклов резания. Для нейронных применений самоисцеляющие материалы могут резко продлить срок службы устройства и уменьшить необходимость в ревизионных операциях. Однако процесс заживления должен происходить быстро в физиологических условиях без генерации токсичных побочных продуктов, а восстановленный интерфейс должен поддерживать низкий импеданс и стабильные характеристики записи.

Биогибридные и живые электроды

Другое направление, меняющее парадигму, включает интеграцию живых клеток или тканей с электронными материалами для создания биогибридных электродов. Например, нейроны, выращенные на или внутри проводящих гидрогелевых каркасов, могут образовывать гибридные схемы, где клеточная сигнализация тесно связана с электронным считыванием. Альтернативно, глиальные клетки, спроектированные для секреции нейротрофических факторов, могут быть совместно культивированы с электродами для создания «живого буфера», который способствует выживанию нейронов и уменьшает воспаление. Биогибридные подходы размывают границу между устройством и тканью, потенциально достигая уровней интеграции и функциональной долговечности, которые невозможны с чисто синтетическими материалами. Проблемы включают поддержание жизнеспособности клеток во время имплантации, контроль скорости деградации каркаса и обеспечение стабильной электрической связи с течением времени.

Беспроводные и безбатаречные системы

Тенденция к беспроводным нейронным интерфейсам без батарей тесно связана с разработкой растягиваемых материалов. Ультратонкие, гибкие катушки и антенны могут быть интегрированы непосредственно на электродные массивы, чтобы обеспечить сбор энергии и передачу данных через связь ближнего поля или радиочастотную энергию. Эти системы устраняют необходимость в подкожных проводах и батареях, снижая риск заражения и повышая комфорт пациента. Растягиваемые элементы хранения энергии, такие как гибкие суперконденсаторы или биоразлагаемые батареи, также разрабатываются для питания бортовых цепей усиления и обработки сигналов. Сближение мягких материалов с эффективной беспроводной передачей энергии может позволить полностью имплантируемые нейронные интерфейсы, которые неотличимы от окружающих тканей.

Высокий уровень плотности и массивы высокого разрешения

Достижения в технологиях изготовления движутся в направлении электродных массивов с тысячами сайтов записи, упакованных в миллиметровые области. Для гибких подложек требуется разработка тонколинейных процессов металлизации, многоуровневых архитектур и методов для согласования многочисленных каналов с минимальным перекрестным общением. Сообщалось о электродных массивах на основе полимеров с количеством каналов, превышающим 1000, и ожидается дальнейшее масштабирование за счет принятия активных матричных конструкций с использованием тонкопленочных транзисторов. Массивы высокой плотности позволяют детально отображать нейронные цепи на уровне одной клетки, что необходимо для интерфейсов мозга-машины следующего поколения и фундаментальных исследований в области нейронауки. Задача обработки полученных петабайт данных должна быть решена с помощью интегрированного сжатия данных и обработки на чипе.

Клинический перевод и пути регулирования

Переход от исследовательской лаборатории к клинической практике требует навигации по сложному нормативному ландшафту. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США и аналогичные агентства в других странах классифицируют нервные электроды как медицинские устройства класса III, подлежащие строгому тестированию на безопасность и эффективность. Доклинические исследования должны установить биосовместимость, механическую надежность и электрическую стабильность в течение предполагаемого периода имплантации. Клинические испытания являются длительными и дорогостоящими, особенно для устройств, предназначенных для хронического использования в условиях, таких как паралич или эпилепсия. Однако явная клиническая потребность и многообещающие доклинические результаты стимулировали значительные инвестиции как от академических групп, так и от коммерческих организаций.

Несколько гибких электродных систем уже получили исключения из исследуемых устройств и тестируются у пациентов с людьми для применения в диапазоне от глубокой стимуляции мозга до реабилитации травмы спинного мозга. По мере созревания области мы можем ожидать увидеть растущее число одобренных устройств, которые используют уникальные свойства новых материалов.

Заключение

Разработка новых материалов для гибких и растягиваемых нейронных электродов представляет собой сдвиг парадигмы в области нейронного взаимодействия. Проводящие полимеры, графен и другие 2D-материалы, жидкие металлы и композитные системы предлагают уникальные преимущества, которые касаются давних ограничений жестких электродов. Достигая механического соответствия нейронной ткани, эти материалы уменьшают воспаление, улучшают стабильность записи и обеспечивают мультимодальную функциональность, которая ранее была невозможна. Однако значительные проблемы остаются в долговечности, масштабируемости, упаковке и долгосрочной биосовместимости, которые должны быть преодолены путем непрерывных междисциплинарных исследований. Сближение самоисцеляющихся материалов, биогибридных конструкций, беспроводной передачи энергии и изготовления высокой плотности обещает еще больше ускорить прогресс.

При постоянных усилиях ученых-материалов, инженеров-электриков, нейробиологов и клиницистов гибкие и растягиваемые нейронные электроды имеют потенциал для преобразования диагностики и лечения неврологических расстройств и обеспечить беспрецедентное понимание работы мозга.

Для читателей, заинтересованных в более глубоких технических деталях, несколько отличных обзоров обеспечивают всестороннее освещение конкретных классов материалов и конструкций устройств. Lacour et al. (2020)]Someya et al. Khodagholy et al. Won et al. (2023) обсуждает пути от настольной до спальной части для мягких нейронных имплантатов.