Оптимизация дизайна электродов для устройств записи нейронов высокого разрешения

Введение в электродный дизайн для нейронной записи

Стремление расшифровать электрическую активность мозга привело к разработке нейронных записывающих устройств высокого разрешения. Электроды служат критическим интерфейсом между биологической тканью и электронными приборами, а их конструкция напрямую определяет точность, долговечность и безопасность хронических имплантатов. По мере того, как исследователи продвигаются к записи из тысяч нейронов одновременно в течение месяцев или лет, оптимизация дизайна электродов стала центральной проблемой в нейротехнологии. В этой статье рассматриваются фундаментальные факторы, регулирующие производительность электродов, излагаются стратегии балансировки конкурирующих ограничений, рассматриваются недавние прорывы и обсуждается траектория будущих инноваций в этой быстро развивающейся области.

Ключевые факторы в дизайне электродов

Состав материала и биосовместимость

Выбор материала электрода диктует электрохимическую стабильность, емкость для впрыска заряда и реакцию ткани. Металлы, такие как платина (Pt) и оксид иридия (IrO]2], являются традиционными стандартами из-за их инертности и высокой способности к переносу заряда. Оксид иридия, в частности, предлагает большую электрохимически активную площадь поверхности и может поддерживать высокую плотность заряда, необходимую как для записи, так и для стимуляции. Проводящие полимеры, такие как поли(3,4-этилендиокситиофен) (PEDOT) получили тягу из-за их низкого импеданса, механической гибкости и способности быть функционализированными с биоактивными молекулами. Кремниевые субстраты, часто покрытые металлическими или полимерными слоями, остаются общими для микротканых зондов, хотя их жесткость может усугубить повреждение тканей во время микродвижения, но их долгосрочная биосовместимость и производственная консистенция все еще находятся в стадии оценки.

Биосовместимость выходит за пределы самого электродного металла. Слой инкапсуляции — обычно парилен-С, полиимид или СУ-8 — должен изолировать соседние следы, предотвращая попадание влаги и утечку ионов. Любая коррозия или деламинация могут привести к деградации сигнала или токсичным побочным продуктам. Кроме того, химия поверхности влияет на адсорбцию белка и шрамирование глиев. Покрытия, которые представляют щетки полиэтиленгликоля (ПЭГ) или цвиттерионные группы, могут уменьшить неспецифическое связывание и смягчить реакцию инородного тела (]Наномасштаб, 2020 ].

Размер электрода, форма и геометрия

Пространственное разрешение в нейронной записи принципиально ограничено размерами электродов. Меньшие электроды могут изолировать сигналы от отдельных нейронов, но они также проявляют более высокое импедансное сопротивление из-за уменьшенной геометрической площади, что увеличивает тепловой шум и уменьшает отношение сигнал-шум (SNR). Типичные микроэлектроды варьируются от 10 до 50 мкм в диаметре для одноэлементных записей, в то время как ультратонкие зонды с диаметрами ниже 5 мкм разрабатываются для плотных массивов. Форма также имеет значение: конические или грибовидные кончики могут уменьшить смещение ткани и достичь более плотного уплотнения вокруг места записи, в то время как плоские или утопленные геометрии могут снизить риск повреждения при вставке. Электродные массивы с пошатнувшейся высотой (например, «шанковая» конструкция) позволяют одновременно записывать из нескольких корковых слоев.

Межэлектродный интервал на зонде определяет способность отличать соседние нейроны. Современные зонды высокой плотности от Imec и Neuropixels используют массивы с шагом 20–30 мкм, что позволяет сортировать шипы по сотням единиц на шанк. Однако такая плотная упаковка требует передовых методов изготовления и тщательного управления рассеиванием тепла. Компромисс между количеством каналов и генерацией тепла остается активной областью исследований (]IEEE Trans. Biomed. Circuits Syst., 2018 ).

Грубость поверхности и наноструктурирование

Увеличение микроскопической площади поверхности электрода без увеличения его следа является мощным способом снижения импеданса и усиления переноса заряда. Усиление может быть достигнуто путем электродепозиции, плазменного травления или осаждения наноструктур. Платиновый черный (пористый платиновый осадок) использовался в течение десятилетий для снижения импеданса на порядок. Совсем недавно пленки нитрида титана (TiN) с колоннальными наноструктурами обеспечивают стабильный, высокоповерхностный электрод, который совместим с комплементарными процессами металл-оксид-полупроводник (CMOS). Пленки оксида иридия, выращенные путем распыления или электрохимической активации, производят фрактальные поверхности, которые сочетают низкое импеданс с высокими пределами впрыска заряда (> 3 мК/см2). Ключ заключается в достижении шероховатости поверхности, которая улучшает электрические характеристики без ущерба для механической целостности или вызывает токсичность от пролития наночастиц.

Изоляция и диэлектрические покрытия

Эффективная изоляция имеет решающее значение для предотвращения перекрестных переговоров между соседними местами записи и для предотвращения течений утечки, которые могут повредить ткань. Общие диэлектрические материалы включают диоксид кремния, нитрид кремния и полимерные пленки, такие как полиимид и парилен-С. Парилен-С особенно привлекателен, потому что он может быть нанесен конформно при комнатной температуре с низкой плотностью забоя и отличными барьерными свойствами влаги. Для гибких зондов вся структура может быть встроена в парилен или полиимид-париленовый бислой. Одна из проблем заключается в том, что эти полимеры могут поглощать воду в течение длительных периодов имплантации, что приводит к сдвигам импеданса и возможному отказу. Исследователи изучают осаждение атомного слоя (ALD) оксида алюминия или оксида гафния в качестве ультратонких, высокоизолирующих покрытий, которые могут продлить срок службы имплантата более чем на несколько лет.

Стратегии оптимизации дизайна

Сокращение импеданса без ущерба для резолюции

Снижение импеданса электродов улучшает SNR и уменьшает тепловой шум, но часто конфликтует с целью миниатюризации. Наиболее эффективные подходы сочетают увеличение площади поверхности с проводящими покрытиями. Например, электрод диаметром 10 мкм, покрытый PEDOT:PSS, может достигать импеданса до 10 кОм при 1 кГц, по сравнению с >500 кОм для голого золотого электрода того же размера. Это снижение позволяет меньшим участкам записи при сохранении жизнеспособного качества сигнала. Другой метод заключается в использовании геометрии «уменьшенного» или «пончика», которая увеличивает эффективный поверхностный контакт с нейронами. Кроме того, включение наночастиц (например, платинового черного или золотого наноцветков) в наконечник электрода во время электродепозиции обеспечивает высокое соотношение поверхности к объему. Исследователи должны проверить, что покрытие остается стабильным при хронических условиях стимуляции и не деламинатирует.

Улучшение биосовместимости и смягчение реакции инородного тела

После имплантации каскад биологических событий — адсорбция белка, активация микроглии, пролиферация астроцитов — может инкапсулировать электрод в глиальный шрам, увеличивая импеданс и изолируя устройство от целевых нейронов. Оптимизация конструкции электрода для минимизации этого ответа необходима для долгосрочных записей. Стратегии включают:

Повышение механической стабильности

Во время хронической имплантации электрод должен выдерживать микродвижение от дыхания, сердцебиения и добровольного движения. Жесткие кремниевые шанхи могут ломаться или вызывать рваную рану ткани, в то время как слишком гибкие зонды могут не проникать в дуру или блуждать из целевой области. Оптимизированные конструкции используют гибридный подход: жесткий костяк для введения (часто с биоразлагаемым жесткости, таким как полиэтиленгликоль или шелковый фиброин), который растворяется после имплантации, оставляя гибкий субстрат на месте. «Серпентин» межсоединений и геометрии снятия напряжения на местах склеивания. Связь между электродом и внешним соединителем является еще одной точкой отказа - застывшие суставы заменяются гибкими плоскими кабелями с анизотропными проводящими пленками (ACF) или прямой склеивание герметичность на сквозном канале имеет решающее значение для предотвращения проникновения соли и коротких замыканий.

Миниатюризация и масштабируемость

Для записи из тысяч нейронов электроды должны быть миниатюризированы и плотно упакованы без ущерба для выхода или надежности. Фотолитографическое моделирование может достигать размеров субмикронов, но для формирования высокоаспектных ионных шанков необходимо глубокое реактивное ионное травление (DRIE). Для создания гибких массивов с пользовательской геометрией используется лазерная микрообработка. Крупным прорывом является интеграция CMOS-электроники непосредственно на зондовом шанке, как продемонстрировал зонд Neuropixels (Imec/Allen Institute). Это позволяет усиливать, фильтровать и оцифровывать на месте записи, резко снижая шум и количество кабелей. Задача состоит в совместном изготовлении электродной металлизации (часто платинового или титанового нитрида) с схемой CMOS без повреждения транзисторов исследуются новые материалы, такие как проводящий алмаз или аморфный карбид кремния, для их совместимости с обработкой CMOS и их превосходными электрохимическими свойствами.

Масштабируемость также означает разработку методов изготовления, которые могут производить сотни зондов на пластину с постоянной производительностью. Процессы уровня пластины, которые используют жертвенные слои для высвобождения гибких структур в сочетании с пакетным гальваническим покрытием для контактных участков, принимаются несколькими коммерческими организациями (например, NeuroNexus, Blackrock Neurotech). Воспроизводимость импеданса по каналам и пластинам является ключевой метрикой для контроля качества.

Последние инновации в электродных технологиях

Наноструктурированные и 3D-электроды

Достижения в области нанотехнологий привели к созданию электродов с беспрецедентной площадью поверхности и структурной сложностью. Вертикальные нанопроводные массивы, выращенные методами паро-жидко-твердых (VLS), обеспечивают плотный лес высокоаспектных колонн, которые могут проникать в клетки или плотно прилипать к нейронным мембранам. Такие «внутриклеточные» записи достигли амплитуды шипа, превышающей 1 мВ. Леса из углеродных нанотрубок (CNT), часто покрытые оксидом иридия или PEDOT, предлагают как низкое сопротивление, так и исключительное механическое соответствие — пряжи CNT могут быть согнуты неоднократно без усталости. Исследователи из Мичиганского университета разработали микроэлектроды «глянцевого углерода» с 3D-подобной губкой морфологией, которая достигает емкости хранения заряда > 100 мК / см2 (]Nano Letters, 2015 .

Еще одним новшеством является «сетчатый» электродный массив, который содержит тонкие платиновые следы, встроенные в полимерный каркас. После введения через шприцевую иглу сетка расширяется, чтобы соответствовать кривизне мозга, создавая бесшовный интерфейс с минимальным глиозом. Было показано, что эти устройства более года фиксируют стабильную одноэлементную активность у мышей.

Гибкие и растягиваемые электродные лучи

Гибкая электроника преобразовала нейронную запись, обеспечивая конформный контакт с изогнутыми поверхностями мозга (например, корой или спинным мозгом). В качестве субстратов служат такие материалы, как полиимид, парилен-С и полидиметилсилоксан (ПДМС). Некоторые конструкции включают в себя «серпентиновые» золотые или платиновые следы, которые растягиваются как пружины, позволяя массиву расширяться с растущим мозгом или во время пульсативного движения. «NeuroGrid» из группы Либера использует плотный массив платиновых электродов на субстрате из парилена толщиной 10 мкм для записи локальных полевых потенциалов и пиковой активности с поверхности коры без проникновения в пиа. Недавняя коммерческая разработка — «Utah Array» в гибком варианте (FlexArray), который использует силиконовую поддержку для уменьшения механического несоответствия.

Биоактивные покрытия для улучшения интеграции

Покрытия, активно способствующие нейронной интеграции, являются основной областью исследования. Например, электроды, покрытые молекулой адгезии L1 или пептидами ламинина, стимулируют рост нейрита и могут уменьшать расстояние между местом регистрации и ближайшим нейроном, улучшая амплитуду сигнала. Другая стратегия заключается в встраивании резервуаров факторов роста нервов (NGF) или нейротрофического фактора мозга (BDNF) в гидрогелевое покрытие, которое медленно высвобождает эти факторы в течение нескольких недель. Было показано, что такие покрытия поддерживают более высокую плотность нейронов вокруг зонда и уменьшают инкапсуляцию глиев. Покрытия гидрогеля также обеспечивают мягкий слой, который буферизирует микродвижение - критическое преимущество для хронических имплантатов. Особенно элегантный подход использует проводящий гидрогель, который сочетает PEDOT с матрицей на основе хитозана, обеспечивая как низкое импедансное сопротивление, так и биологически активную функциональность.

Беспроводные и оптогенетические электроды

Тенденция к полностью беспроводным системам записи привела к разработке электродов, которые могут включать в себя сбор энергии или оптогенетическую стимуляцию. Электрокортикографические (ECoG) массивы с интегрированными микросветоизлучающими диодами (μLED) позволяют одновременно осуществлять оптическую стимуляцию и электрическую запись у свободно движущихся животных. Эти «оптроды» требуют тщательного экранирования между источником света и записывающими колодками, чтобы избежать фотоэлектрических артефактов. Электроды, изготовленные из прозрачных проводящих материалов, таких как оксид индия олова (ITO) или графен, позволяют осуществлять сквозную электродную визуализацию, позволяя получать двухфотонную кальциевую визуализацию непосредственно через массив. Такие мультимодальные интерфейсы открывают новые возможности для корреляции электрических и оптических мер нейронной активности.

Будущие направления и вызовы

Сверхвысокие зонды плотности с бортовой обработкой

Следующее поколение нейронных записывающих устройств будет нацелено на десятки тысяч каналов записи. При этих плотностях обычные провода и обработка вне чипа становятся непрактичными. CMOS-зонды с интегрированными аналого-цифровыми преобразователями (ADC), обнаружение шипов и сжатие данных уже находятся в разработке (например, Neuropixels 2.0 с 384 каналами записи на шанк). Будущие массивы могут включать в себя ускорители нейронной сети на чипе для выполнения сортировки шипов в реальном времени, резко сокращая пропускную способность, необходимую для передачи данных. Бюджет мощности для таких систем чрезвычайно ограничен (несколько мВт для всей гарнитуры), требуя электроники сверхнизкой мощности и передового управления тепловой энергией, чтобы избежать нагрева мозговой ткани за 1-2 ° C.

Самоочищающиеся и самоисцеляющиеся электроды

Биообрастание и деградация материалов остаются основными препятствиями для хронических имплантатов. Исследователи изучают «самоочищающиеся» поверхности на основе фотокаталитического диоксида титана (TiO]2), которые при ультрафиолетовом освещении могут деградировать адсорбированные белки. Другая концепция использует низкоуровневые электрохимические импульсы для генерации реактивных форм кислорода, которые локально очищают образование биопленки без ущерба для нейронов. «самовосстанавливающиеся» эластомерные субстраты могут восстанавливать электрическую непрерывность после микротреска, включая микрокапсулы проводящей жидкости, которые лопаются при повреждении. Хотя эти системы все еще находятся на лабораторной стадии, они обещают продлить функциональный срок службы далеко за пределы текущего 1-2-летнего бенчмарка.

Интеграция с замкнутыми и терапевтическими системами

Электроды записи с высоким разрешением необходимы для устройств с замкнутой нейромодулированием, таких как реагирующие глубокие стимуляторы мозга, которые адаптируют параметры стимуляции на основе обнаруженных нейронных сигнатур. Конструкция двунаправленных электродов, способных одновременно записывать и стимулировать с минимальными артефактами, требует тщательной балансировки пределов заряда и производительности записи. Недавние работы по «рулевому» току с несколькими независимыми источниками тока позволяют более точно нацеливаться на нейронные ансамбли. Будущие электроды могут включать контролируемое с обратной связью высвобождение лекарств (например, через интегрированные микрофлюидики) для лечения таких состояний, как эпилепсия или депрессия в режиме реального времени.

Перевод с грызунов на людей

В то время как большинство инноваций тестируются на грызунах, перевод их на человеческие приложения вводит дополнительные ограничения: ограничения по размеру (человеческий череп и мозг намного больше), требования к стерилизации, более длительные сроки имплантации (десятилетия) и регуляторные препятствия (класс III FDA). Электроды человеческого класса должны пройти строгие тесты биосовместимости (ISO 10993) и продемонстрировать последовательную производительность у пациентов. Недавние испытания на людях с использованием зонда Neuropixels для интраоперационной записи показали, что зонды высокой плотности могут захватывать активность одной единицы в коре человека во время операции, прокладывая путь для хронических имплантатов. Такие компании, как Synchron и Neuralink, продвигаются к полностью имплантируемым беспроводным системам, которые могут записывать с тысяч сайтов с минимальным инородным ответом. Дорога к клиническому принятию длинная, но потенциальное влияние на лечение паралича, слепоты и психических расстройств огромно.

Заключение

Оптимизация конструкции электродов для нейронной записи высокого разрешения является многомерной проблемой, которая охватывает материаловедение, электротехнику, нейронауку и производство. Тщательно подбирая материалы, адаптируя морфологию поверхности, повышая биосовместимость и интегрируя передовую электронику, исследователи добились замечательных успехов в улучшении качества сигнала, пространственного разрешения и долговечности имплантатов. Сближение гибких подложек, наноструктурированных покрытий и зондов на основе CMOS позволяет записывать тысячи нейронов в течение длительных периодов, открывая новые окна в функции мозга и неврологические заболевания. Будущая работа будет сосредоточена на еще более высоком количестве каналов, беспроводной передаче данных и терапевтических возможностях замкнутого цикла. По мере созревания этих технологий они будут не только продвигать фундаментальную нейронауку, но и предоставлять мощные инструменты для нейропротезирования и интерфейсов мозг-машина.