Понимание влияния валидации цикла на нормативные утверждения

Валидация цикла является одной из самых строгих и последовательных действий в жизненном цикле продукта фармацевтического или медицинского устройства. Она предоставляет документированные доказательства того, что производственный процесс, управляемый в определенных параметрах, может последовательно доставлять продукт, соответствующий его заранее определенным атрибутам качества. Для любой организации, запрашивающей одобрение регулирующих органов, таких как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) или Японское агентство по лекарственным средствам и медицинским изделиям (PMDA), надежный пакет проверки цикла не является факультативным - это фундаментальное условие. В этой статье исследуется, что влечет за собой валидация цикла, почему она несет такой вес в нормативных представлениях, как структурировать эффективный протокол и более широкие последствия для качества продукта и безопасности пациентов.

Что такое валидация цикла?

Валидация цикла представляет собой подмножество валидации процесса, специально ориентированное на демонстрацию того, что данный производственный цикл, такой как цикл стерилизации, цикл ферментации, этап хроматографии или цикл лиофилизации, воспроизводимо работает в своем пространстве проектирования. Цель состоит в том, чтобы доказать, посредством документированных доказательств, что цикл будет последовательно давать продукт, соответствующий его спецификациям выпуска и атрибутам качества.

Современное руководство по регулированию, в том числе руководство FDA 2011 года «Валидация процесса: общие принципы и практика», описывает три этапа проверки процесса:

Исследования по валидации цикла включают подробный протокол, в котором указываются точные условия эксплуатации, планы отбора проб, критерии принятия и статистические методы. Каждый запуск документирован, а любое отклонение тщательно исследовано. Результатом является всеобъемлющий отчет по валидации, который является основной частью нормативного представления.

Регуляторная основа для проверки цикла

В Соединенных Штатах, 21 CFR Часть 820 (Регулирование системы качества) требует от производителей установить процедуры для валидации процесса, где результаты процесса не могут быть полностью проверены последующими проверками и тестами (обычно известный как принцип «валидация или проверка»). Для фармацевтического производства, 21 CFR Часть 211 (Современная надлежащая производственная практика для готовых фармацевтических препаратов) усиливает необходимость в письменных процедурах производства и контроля процесса, включая валидацию.

В Европейском союзе, EudraLex Volume 4, Annex 15: Qualification and Validation содержит подробные требования к валидации процесса, включая валидацию цикла. В нем говорится, что «принципы валидации процесса применимы ко всем производственным процессам и должны проводиться в рамках общего подхода к управлению рисками для качества». Приложение 15 явно охватывает традиционную валидацию процесса, параллельную валидацию и непрерывную верификацию процесса, все из которых основаны на хорошо разработанных исследованиях валидации цикла.

Для медицинских изделий международный стандарт ISO 13485 и регламент FDA по регулированию системы качества требуют проверки производственных процессов, в которых полученный результат не может быть проверен последующим мониторингом или измерением. Циклы стерилизации — оксид этилена (EO), пар, радиация и т. д. — являются классическим примером, потому что стерильность не может быть проверена на каждом устройстве; валидация цикла является единственным способом обеспечения гарантии стерильности.

Помимо этих основных правил, ICH Q7 (Надлежащая производственная практика для активных фармацевтических ингредиентов) и ICH Q9 (Управление рисками качества) (Управление рисками качества) обеспечивают основополагающее руководство, которое формирует стратегии валидации цикла. Агентства все чаще ожидают, что производители примут подход, основанный на риске, где степень валидации соизмерима с уровнем риска для качества продукции и безопасности пациентов.

Почему проверка цикла имеет решающее значение для одобрения регулирующих органов

Когда производитель подает заявку на новое лекарственное средство (IND), заявку на новое лекарственное средство (NDA), заявку на лицензию на биологические препараты (BLA) или предварительное одобрение (PMA) для устройства, агентство оценивает не только сам продукт, но и способность производственного процесса последовательно доставлять его.

Пакет данных проверки отвечает на несколько важных вопросов:

Когда на эти вопросы убедительно отвечают путем строгой проверки цикла, рецензент получает уверенность в том, что продукт будет безопасным и эффективным для его предполагаемого использования на протяжении всего срока его хранения.Наоборот, пробелы в проверке вызывают сомнения в способности производителя контролировать качество и могут вызвать запросы на дополнительные исследования, расширенные сроки обзора или прямой отказ.

Например, в контексте производства стерильных продуктов, терминальный цикл стерилизации должен быть проверен, чтобы продемонстрировать уровень гарантии стерильности (SAL) по крайней мере 10-6. Это требует размещения биологического индикатора, отображения температуры и нескольких полных загрузок. Руководство FDA по стерильным лекарственным продуктам, произведенным путем асептической обработки (] FDA Руководство по асептической обработке ) требует, чтобы такая валидация была завершена и рассмотрена до того, как продукт может быть одобрен.

Ключевые элементы протокола успешной проверки цикла

Оценка рисков и определение сферы охвата

Каждая проверка цикла должна начинаться с оценки риска, которая идентифицирует потенциальные режимы отказа и их влияние на качество продукта. Такие инструменты, как анализ режима отказа и эффектов (FMEA) или анализ рисков и критические контрольные точки (HACCP), помогают определить приоритеты, какие параметры и выходы требуют самого тщательного изучения. Протокол должен определять область применения - какое оборудование тренирует, семейства продуктов (с использованием кронштейна или матричного подхода) и типы циклов включены.

Планы отбора проб и статистическое обоснование

Для непрерывного процесса необходимо проводить выборку с заданными интервалами для обнаружения дрейфа. Для пакетных процессов места и время выборки должны охватывать всю партию и охватывать наихудшие условия. Критерии приемлемости (например, индексы возможностей процесса, такие как Cpk ≥ 1,67 для критических параметров) должны быть обоснованы в протоколе и связаны со спецификациями продукта.

Критерии четкого принятия

Протокол должен однозначно указывать, что представляет собой успешную валидацию. Это включает в себя численные пределы для всех диапазонов CQA, CPP и любых выходов процесса (например, обеспечение стерильности, уровни эндотоксинов, потенция, чистота). Не менее важно, что протокол должен определять, что происходит, когда критерии принятия не выполняются, включая процедуру исследования отклонений, анализ первопричин и потенциальную валидацию.

Документация и прослеживаемость

Все действия во время валидации цикла должны быть документированы, от калибровки приборов до записи номеров партий сырья. Настоятельно рекомендуется использование электронных партийных записей и систем целостности данных, которые соответствуют 21 CFR Part 11. Документация должна быть одновременной, точной и полной, чтобы выдерживать нормативную проверку.

Общие проблемы в валидации цикла и как их преодолеть

Переменность в сырых материалах

Даже с программами квалификации поставщиков сырье может показать многократную изменчивость, которая влияет на производительность цикла. Лучшая защита заключается в том, чтобы включить исследования надежности на этапе 1, используя дизайн экспериментов (DoE), чтобы бросить вызов процессу по ожидаемому диапазону атрибутов материала. Создание программы тестирования входящего материала, которая отмечает значительные отклонения, прежде чем они достигнут производственной линии, также помогает.

Процесс дрейфует со временем

Износ оборудования, колебания окружающей среды и техника оператора могут вызывать тонкие изменения в производительности процесса в течение многих циклов. Вот почему 3-я стадия — непрерывная проверка процесса — настолько важна. Статистические схемы управления процессом (SPC), периодическая ревальвация (например, ежегодная или двухгодичная) и система управления изменениями, которая запускает ревалидацию всякий раз, когда соответствующие изменения сделаны, все предохраняют от дрейфа.

Масштабное и технологическое перемещение

Перемещение процесса от масштаба разработки к коммерческому масштабу или от одного участка к другому часто выявляет непредвиденные взаимодействия. Протокол передачи технологии на основе риска должен включать бок о бок сравнения критических параметров, а принимающий участок должен выполнять свою собственную валидацию цикла в полном масштабе. Руководство FDA по валидации процесса явно гласит, что «протокол валидации процесса должен учитывать влияние масштабирования на процесс».

Изменения оборудования

При замене, ремонте или даже перекалибровке ключевого оборудования может быть затронут статус валидации. Надежная система контроля изменений валидации требует, чтобы любое изменение с потенциальным воздействием на качество продукции вызывало проверку и, при необходимости, повторную валидацию. Протокол должен определять, какой уровень изменений требует полной валидации по сравнению с ограниченной верификацией.

Влияние валидации цикла на качество продукции и безопасность пациентов

По своей сути, валидация цикла заключается в защите пациентов. Валидированный производственный процесс гарантирует, что каждая доза фармацевтического препарата или каждого устройства, которое достигает пациента, соответствует его качественным атрибутам: безопасности, идентичности, прочности, чистоте и качеству. В стерильном производстве валидированный цикл стерилизации предотвращает высвобождение нестерильных продуктов, которые могут вызвать опасные для жизни инфекции. В биологических препаратах валидированные циклы очистки устраняют примеси, которые могут вызвать иммуногенные реакции. В комбинированных продуктах валидированные циклы сборки гарантируют, что компоненты препарата и устройства функционируют вместе, как задумано.

Неспособность правильно проверить циклы привела к значительным отзывам и вреду для пациента. Например, события загрязнения в асептической обработке, часто восходящие к неполной валидации цикла или сбоям мониторинга, привели к отзыву продуктов и остановке регулирования. Хорошо документированная вспышка грибкового менингита 2012 года, связанная с продуктами с составными стероидами, подчеркивает катастрофические последствия, когда валидация терминальной стерилизации отсутствует или неадекватна. Хотя компаундирование не то же самое, что коммерческое производство, урок применим: валидация спасает жизни.

Роль целостности данных в валидации цикла

Регулирующие органы имеют нулевую терпимость к нарушениям целостности данных, особенно в контексте валидации. В руководстве FDA 2018 года «Целостность данных и соблюдение требований к CGMP» подчеркивается, что данные должны быть ALCOA + : атрибутивными, законными, своевременно записанными, оригинальными, точными, плюс полными, последовательными, устойчивыми и доступными. Во время валидации цикла каждое измерение, каждая диаграмма и каждое наблюдение должны быть безопасными и поддающимися проверке.

Электронные системы, включая распределенные системы управления (DCS) и надзорного контроля и сбора данных (SCADA), часто генерируют основную часть валидации данных. Эти системы должны быть проверены сами (проверка компьютерной системы), чтобы гарантировать, что они записывают данные точно и предотвращают несанкционированные изменения. Процедуры архивирования и резервного копирования должны гарантировать, что записи валидации остаются доступными для всего жизненного цикла продукта, часто спустя десятилетия после первоначального исследования.

Использование современных электронных пакетных записей (EBR) и лабораторных систем управления информацией (LIMS) может укрепить целостность данных за счет снижения ошибок ручной транскрипции и обеспечения соблюдения электронных подписей. Однако даже бумажные системы могут соответствовать требованиям ALCOA при правильном контроле - присвоении уникальных идентификаторов, использовании связанных ноутбуков и требовании двухстороннего обзора.

Будущие тенденции: непрерывное производство и выпуск в режиме реального времени

Традиционный подход к валидации цикла — три последовательные коммерческие партии с последующей периодической ревальвации — развивается. FDA и EMA поощряют внедрение непрерывной технологии производства и анализа процессов (PAT), которая генерирует данные о качестве продукции в режиме реального времени. В непрерывном процессе «циклы» не являются дискретными партиями, а непрерывными прогонами, которые могут длиться недели или месяцы. Валидация в этом контексте опирается на непрерывную проверку процесса (CPV), где процесс контролируется и поддерживается в состоянии контроля с использованием статистических и инженерных средств контроля.

«Руководство по валидации процессов для производства активных веществ и лекарственных средств, полученных с помощью биотехнологий» (в настоящее время рассматривается) и руководство FDA по непрерывному производству предлагают дорожные карты для валидации в этих новых парадигмах. Валидация цикла остается важной, но ее выполнение переходит от одноразового мероприятия к динамичной, постоянной деятельности, поддерживаемой надежными системами мониторинга.

Еще одна новая тенденция заключается в использовании тестирования выпуска в реальном времени (RTRT), где качество продукции обеспечивается в процессе, а не через тестирование конечного продукта. Для того, чтобы RTRT был принят регулирующими органами, производственный процесс должен быть полностью проверен, и должна быть продемонстрирована корреляция между измерениями в процессе и атрибутами конечного продукта.

Ссылка на внешний ресурс: EMA GMP Guidelines.

Заключение

Валидация цикла - это не просто регуляторная флажок; это основа надежности производства и качества продукции. Для любой компании, которая проводит одобрение рынка для фармацевтического, биологического или медицинского устройства, инвестируя в надежную валидацию цикла, снижает риск отказа от регулирования, ускоряет сроки проверки и, самое главное, гарантирует, что пациенты получают безопасные и эффективные продукты. Разрабатывая протоколы валидации, которые включают оценку риска, статистическую строгость, всеобъемлющую документацию и постоянный мониторинг, производители могут построить уверенность, которую требуют агентства и качество, которое заслуживают пациенты. По мере развития технологий производства принципы валидации цикла будут продолжать развиваться, но его центральная роль в защите общественного здравоохранения останется неизменной.