Table of Contents

Императив для более экологичного производства API

Фармацевтическая промышленность долгое время полагалась на пути синтетической химии, которые, будучи эффективными в производстве жизненно важных лекарств, часто включают токсичные растворители, опасные реагенты и энергоемкие процессы. Поскольку экологические правила ужесточаются и устойчивость становится основным приоритетом бизнеса, развитие подходов зеленой химии в синтезе активных фармацевтических ингредиентов (API) перешло от академического идеала к промышленной необходимости. Зеленая химия - это не просто сокращение отходов - это систематическая структура, которая перепроектирует химические процессы, чтобы быть по своей сути более безопасным, более эффективным и экологически чистым с самого начала.

Для синтеза API, на который может приходиться 80% или более от общего объема отходов, образующихся в фармацевтическом производстве, принятие принципов зеленой химии дает существенные преимущества: снижение производственных затрат, снижение нормативной нагрузки, повышение безопасности работников и меньший экологический след. В этой статье рассматриваются основополагающие принципы зеленой химии, наиболее эффективные стратегии, применяемые сегодня в синтезе API, реальные тематические исследования и проблемы, которые остаются на пути к действительно устойчивому фармацевтическому производству.

12 принципов зеленой химии и их применение в синтезе API

Разработанные Полом Анастасом и Джоном Уорнером в 1990-х годах, 12 принципов зеленой химии обеспечивают всеобъемлющую основу для проектирования химических процессов, которые минимизируют опасность и отходы.Хотя не каждый принцип одинаково применим к синтезу API, некоторые из них особенно преобразующими.

Принцип 1: Предотвращение (минимизация отходов)

В традиционном синтезе API отходы часто рассматриваются как неизбежный побочный продукт. Зеленая химия переворачивает это мышление, приоритизируя конструкцию процесса, которая практически не производит отходов. На практике это означает использование стехиометрических расчетов для минимизации избытка реагентов, выбор реакций с высокой атомной экономией и внедрение систем восстановления растворителей. Например, синтез ибупрофена компанией BHC использует трехступенчатый каталитический процесс, который практически не производит отходов по сравнению с оригинальным шестиступенчатым стехиометрическим маршрутом.

Принцип 2: Атомная экономика

Экономика атомов измеряет долю исходных материалов, которые попадают в конечный продукт. Процессы с низким уровнем атомной экономики генерируют большие объемы отходов. Синтез API часто страдает от плохой атомной экономики из-за защиты групповых стратегий и многоступенчатых последовательностей. Зеленые химики стремятся проектировать маршруты с высокой атомной экономикой, такие как использование каталитических реакций, которые включают все атомы реагентов в желаемый продукт. Разработка асимметричной гидрогенизации для синтеза L-DOPA является классическим примером, достигая почти 100% атомной экономики.

Принцип 3: Менее опасные химические синтезы

Многие традиционные синтезы API полагаются на токсичные реагенты, такие как фосген, цианид или катализаторы тяжелых металлов. Зеленая химия стремится заменить их более безопасными альтернативами. Например, замена фосгена нефосгенными маршрутами для изоцианатов и карбонатов в фармацевтических промежуточных продуктах является постоянной областью исследований. Ферментативный катализ, который работает в мягких условиях без токсичных металлов, предлагает прямой путь к менее опасным синтезам.

Принцип 4: Разработка безопасных химических веществ

Хотя этот принцип в первую очередь относится к разработке конечного продукта, он также влияет на выбор промежуточных продуктов и реагентов. Зеленая химия поощряет использование химических веществ, которые не только эффективны, но и имеют низкую токсичность для человека и окружающей среды. В синтезе API это может означать выбор биоразлагаемого растворителя по сравнению с хлорированным или выбор катализатора, который не токсичен и восстанавливаем.

Принцип 5: Более безопасные растворители и вспомогательные вещества

Растворители составляют наибольшую долю отходов в фармацевтическом производстве, часто включающую 80-90% от общей массы, используемой в процессе. Зеленая химия способствует использованию воды, ионных жидкостей, сверхкритических CO2 или даже без растворителей. Фармацевтический круглый стол Американского химического общества Green Chemistry Institute опубликовал руководства по выбору растворителей, которые помогают химикам выбирать более зеленые альтернативы традиционным диполярным апротическим растворителям, таким как N , N-диметилформамид (DMF) и N-метил-2-пирролидон (NMP).

Принцип 6: Проектирование энергоэффективности

Энергопотребление является основным экологическим воздействием химического производства. Энергоэффективные процессы работают при температуре и давлении окружающей среды, используют микроволновую или ультразвуковую активацию или используют проточные реакторы, улучшающие тепло- и массообмен. Например, синтез АФИ ситаглиптина посредством проточного фотохимического процесса снизил потребление энергии более чем на 60% по сравнению с серийным методом.

Принцип 7: Использование возобновляемых видов сырья

По возможности, экологичная химия выступает за сырье, полученное из возобновляемых источников, а не из истощаемого ископаемого топлива. В синтезе API это сложно, поскольку многие фармацевтические промежуточные продукты являются сложными и получены из нефтехимических исходных материалов. Однако использование растворителей на биооснове (например, 2-метилтетрагидрофуран из биомассы) и включение строительных блоков, полученных из ферментации, являются растущими тенденциями.

Принципы 8-12: Дополнительные соображения

Уменьшить производные (избегать ненужной защиты/дезащиты), использовать катализ, проектирование для деградации после использования, анализ в режиме реального времени для предотвращения загрязнения и по своей сути более безопасную химию для предотвращения несчастных случаев. Все эти принципы имеют отношение к синтезу API, особенно акцент на катализ (Принцип 9) для минимизации отходов и использования энергии.

Ключевые стратегии зеленой химии в синтезе API

Опираясь на вышеприведенные принципы, в качестве краеугольных камней синтеза зеленого API стали использоваться несколько конкретных стратегий, которые не являются взаимоисключающими и часто объединяются для достижения максимальной выгоды.

Биокатализатор

Ферменты обладают замечательной селективностью, работают в мягких условиях (водные буферы, температура окружающей среды) и являются биоразлагаемыми. Биокатализатор стал одним из наиболее эффективных инструментов зеленой химии в производстве АФИ. Например, синтез снижающего холестерин препарата аторвастатин использует эволюционировавший фермент кеторедуктазы для замены токсичного восстановителя на основе бора, устранения опасных отходов и повышения урожайности. Препарат ситаглиптин (Янувия) изначально производился с использованием гидрогенизации высокого давления с хиральным катализатором родия; процесс второго поколения, разработанный Merck и Codexis, использует фермент трансаминазы, уменьшая общие отходы на 19% и устраняя потребность в тяжелых металлах.

Современные методы белковой инженерии, такие как направленная эволюция, позволяют адаптировать ферменты к промышленным условиям, включая высокую нагрузку на субстрат и толерантность к органическим растворителям. Это делает биокатализ применимым к растущему числу целей API.

Химия потока и интенсификация процессов

Непрерывная обработка потока заменяет традиционные реакторы партии системами, которые перекачивают реагенты через трубки или микроканалы. Это дает несколько зеленых преимуществ: лучший контроль тепла снижает потребление энергии; улучшенное смешивание позволяет сократить время реакции; опасные промежуточные продукты могут генерироваться и потребляться in situ, сводя к минимуму воздействие; и небольшой объем реактора уменьшает использование растворителей и отходов. Фармацевтическая промышленность приняла химию потока для нескольких API, включая противовирусный препарат ремдесивир и противогрибковый вориконазол.

Интенсификация процесса идет рука об руку с химией потока, комбинируя несколько операций блока (реакция, разделение, очистка) в один непрерывный процесс. Это уменьшает количество этапов, потребление растворителя и общий след.

Более безопасный выбор растворителей и реакции без растворителей

Как уже упоминалось, растворители доминируют в потоках отходов. Отбор зеленого растворителя включает оценку токсичности, воспламеняемости, биоаккумуляции и устойчивости к окружающей среде. Руководство по отбору растворителей ACS GCI Pharmaceutical Roundtable классифицирует растворители как «рекомендуемые», «проблемные» или «опасные». Вода является идеальным растворителем, но многие API плохо растворимы в воде. Альтернативы включают этанол, изопропиловый спирт, этилацетат и 2-метилтетрагидрофуран. Реакции без растворителей, такие как механохимическое измельчение или шаровое фрезерование, являются новым рубежом, который полностью исключает растворитель. Несколько API, включая некоторые пептидные препараты, были синтезированы с использованием механохимии со значительным сокращением отходов.

Катализ за пределами ферментов

В то время как биокатализ является формой катализа, другие каталитические подходы одинаково важны. Однородные катализаторы (например, комплексы хиральных металлов) и гетерогенные катализаторы (например, поддерживаемые металлы, цеолиты) позволяют проводить реакции, которые в противном случае потребовали бы стехиометрических реагентов. Например, использование модифицированного катализатора осмия для асимметричного дигидроксилирования в синтезе противовирусного препарата осельтамивир (Тамифлю) резко улучшило экономию атомов. Органокатализ, который использует небольшие органические молекулы в качестве катализаторов, полностью избегает металлов и все чаще применяется в синтезе API.

Восстановление и переработка катализаторов важны для промышленной жизнеспособности. Гетерогенные катализаторы могут фильтроваться и повторно использоваться, в то время как однородные катализаторы иногда могут быть иммобилизованы на опорах для сочетания высокой активности с легким восстановлением.

Возобновляемые кормовые запасы и био-основы промежуточных продуктов

Переход от нефтепродуктопроизводного к возобновляемому сырью является более сложным для сложных фармацевтических молекул, чем для объемных химических веществ. Тем не менее, прогресс достигнут. В качестве исходных материалов для синтеза API используются строительные блоки, полученные из ферментации, такие как пара -гидроксибензойная кислота, итаконовая кислота и молочная кислота. Например, анальгетический ацетаминофен (парацетамол) может быть получен из возобновляемого пара -аминофенол, полученный из биомассы. Хотя такие маршруты еще не являются конкурентоспособными для всех API, они представляют собой важную долгосрочную цель для сокращения углеродного следа фармацевтического производства.

Метрики для измерения зелени в синтезе API

Для объективного сравнения воздействия на окружающую среду различных синтетических маршрутов химическая промышленность использует несколько показателей. Понимание этих показателей имеет важное значение для оценки подходов зеленой химии.

E-фактор (экологический фактор)

Впервые предложенный Роджером Шелдоном, E-фактор определяется как общая масса отходов, образующихся на массу продукта. Для сыпучих химикатов типичные E-факторы ниже 5, в то время как для тонких химикатов и фармацевтических препаратов они могут варьироваться от 25 до более 100. Высокий E-фактор указывает на значительные отходы, часто из-за использования растворителей, нескольких этапов очистки и низкой атомной экономики. Зеленая химия направлена на сокращение E-фактора за счет улучшения конструкции процесса.

Атомная экономика

Атомная экономика — это теоретический процент атомов исходного материала, которые попадают в продукт. Процесс со 100% атомной экономикой включает все исходные атомы в желаемый продукт. Например, каталитическое гидрирование алкена в алкан имеет 100% атомную экономику, потому что водород полностью добавлен. Напротив, реакция Гриньяра с последующим водным наполнением часто имеет плохую атомную экономику из-за образования солей магния.

Интенсивность процесса (PMI)

PMI — это более полная метрика, выходящая за рамки отходов. Это общая масса материалов (включая воду, растворители, реагенты, катализаторы), используемых на массу производимого API. Фармацевтический круглый стол ACS GCI установил PMI в качестве предпочтительной метрики для бенчмаркинга производства API. Типичные значения PMI для фармацевтических процессов варьируются от 50 до 200, причем большая часть массы приписывается растворителям. Снижение PMI является прямым показателем зеленой технологичности процесса.

Другие показатели включают EcoScale (система качественного подсчета баллов), анализ углеродного следа и оценку жизненного цикла (LCA).

Тематические исследования: Зеленая химия в действии для синтеза API

Следующие примеры демонстрируют, как принципы зеленой химии успешно применяются в реальном производстве API, что часто приносит значительные экономические и экологические выгоды.

Тематическое исследование 1: Зеленый синтез ибупрофена

Классическим примером синтеза зеленого API является ибупрофен. Традиционный маршрут Boots (шесть шагов) имел атомную экономику всего 40% и включал стехиометрические количества хлорида алюминия, генерируя большие количества кислых отходов. Компания BHC (теперь BASF) разработала трехступенчатый каталитический маршрут с использованием гидрофторной кислоты в качестве катализатора для переработки и этапов гидрогенизации. Экономика атома подскочила до 77%, и процесс достиг гораздо более низкого E-фактора. Этот маршрут получил премию президентской премии Green Chemistry Challenge 1997 года и остается эталоном для зеленой фармацевтической химии.

Тематическое исследование 2: Биокаталитический синтез ситаглиптина

Merck & Co. и Codexis сотрудничали в разработке процесса производства второго поколения для ситаглиптина (Янувия), препарата для лечения диабета. В оригинальном маршруте использовалась катализированная на родииуме асимметричная гидрогенизация под высоким давлением (250 пси) и требовалась последующая очистка для удаления следового металла. Биокаталитический маршрут использует фермент трансаминазы, спроектированный посредством направленной эволюции, для приема прохирального кетона при высокой нагрузке субстрата (100 г / л). Фермент работает при 45 ° C в водном буфере, устраняя необходимость в высоком давлении и органических растворителях. В целом зеленый маршрут уменьшил общие отходы на 19%, увеличил общий выход на 10-13% и устранил необходимость в катализаторе родия. Это достижение выиграло премию «Президентская премия по зеленой химии 2010 года».

Тематическое исследование 3: Потоковая химия для противовирусного API

Во время пандемии COVID-19 быстрое и масштабируемое производство противовирусного препарата ремдесивир (Gilead Sciences) стало глобальным приоритетом. Оригинальный пакетный синтез включал несколько сложных этапов, включая опасную реакцию литийирования при −78 °C и опасную стадию азидирования. Команда Gilead разработала непрерывный процесс потока, который интегрировал эти этапы, работая при более высоких температурах (−40 °C вместо −78 °C) и с лучшим контролем экзотермических реакций. Маршрут потока сократил время обработки от дней до часов, улучшил безопасность и увеличил пропускную способность. В более широком смысле химия потока была применена к синтезу других API, таких как прексазертиб и руфинамид.

Тематическое исследование 4: синтез без растворителей с пептидным API

Пептидные препараты приобретают все большее значение, но их традиционный твердофазный синтез использует большие объемы полярных растворителей (DMF, NMP) для промывочных стадий, что приводит к высокому ИМТ. Исследователи исследовали шаровое фрезерование и другие механохимические методы для выполнения образования пептидных связей без растворителей. Например, синтез дипептидного аспартама (модель AP) с использованием планетарного шарового мельницы достиг высокого выхода за считанные минуты без растворителя. Хотя еще не масштабированный до промышленных уровней, механохимический синтез обещает резко сократить воздействие пептидных API на окружающую среду.

Проблемы и барьеры для усыновления

Несмотря на явные преимущества зеленой химии, широкое внедрение в производство API сталкивается с несколькими препятствиями. Понимание этих проблем имеет решающее значение для дальнейшего прогресса.

Масштабируемость и экономика процессов

Многие инновации в области зеленой химии, такие как биокатализ и химия потока, демонстрируются в лабораторных масштабах, но изо всех сил пытаются достичь коммерческого производства. Ферменты могут быть дорогими в производстве и могут иметь ограниченную стабильность в промышленных условиях. Поточные реакторы для производства высокопроизводительных API требуют капитальных вложений и могут не подходить для всех реакций, особенно для тех, которые связаны с твердыми веществами. Экономика зеленых процессов часто улучшается, когда рассматриваются затраты на жизненный цикл, но первоначальные капитальные затраты могут быть барьером для небольших компаний.

Нормативно-правовые аспекты и вопросы качества

Изменение синтетического маршрута для продаваемого API требует одобрения регулирующих органов, что может быть трудоемким и дорогостоящим. Процессная аналитическая технология (PAT) и мониторинг в режиме реального времени могут помочь, но нормативная база для непрерывного производства все еще развивается. Для общих API стоимость ревалидации и потенциал для патентных проблем еще более медленное принятие.

Культурные и образовательные барьеры

Химики и инженеры, обученные традиционным методам, могут быть устойчивыми к изменениям. Зеленая химия еще не является основным компонентом многих учебных программ для студентов. Промышленные учебные программы, подобные тем, которые предлагает ACS GCI, помогают, но существует потребность в более широком образовании. Кроме того, давление, направленное на сокращение времени выхода на рынок новых лекарств, может препятствовать исследованию новых зеленых маршрутов.

Интеграция метрики и мышления жизненного цикла

Хотя такие показатели, как ИМТ, полезны, они не отражают все воздействия на окружающую среду. Процесс с более низким ИМТ может по-прежнему использовать токсичные реагенты. Оценка жизненного цикла (ОЖЦ) обеспечивает более полную картину, но требует обширных данных об источниках энергии, производстве сырья и обработке отходов. Немногие фармацевтические компании имеют ресурсы для проведения ИМЦ для каждого синтетического маршрута. Стандартизация показателей по всей отрасли остается в стадии разработки.

Будущие направления и новые технологии

В следующем десятилетии, вероятно, будут достигнуты значительные успехи в синтезе зеленого API, обусловленные новыми технологиями и междисциплинарным сотрудничеством.

Искусственный интеллект для проектирования синтеза

ИИ и машинное обучение могут анализировать обширные базы данных химических реакций для прогнозирования более зеленых синтетических маршрутов. Такие инструменты, как IBM RXN for Chemistry и Reaxys, позволяют химикам исследовать пути с более высокой атомной экономикой и меньшим количеством опасных шагов. По мере совершенствования моделей ИИ они могут стать стандартными инструментами для поиска маршрутов в разработке API.

Расширение сферы биокатализации

Разрабатываются новые ферменты для функционализации C-H, галогенации и образования углерод-углеродных связей. Интеграция биокатализатора с химией потока (потоковый биокатализатор) также является активной областью исследований, сочетающей селективность ферментов с эффективностью непрерывной обработки.

Электрохимический и фотохимический синтез

Электрический ток и свет могут заменить химические реагенты для окисления, восстановления и радикальных реакций. Электрохимический синтез АФИ, таких как антигистаминный рабепразол, продемонстрирован с высокой эффективностью и без металлических катализаторов. Фотохимические реакции, приводимые в движение видимым светом, могут обеспечить преобразования, которые невозможны в тепловых условиях. Оба подхода по своей сути являются зелеными, когда электричество поступает из возобновляемых источников.

Циркулярная экономика в фармацевтическом производстве

Помимо отдельных процессов, концепция круговой экономики предполагает, что отходы одного процесса становятся сырьем для другого. Восстановление и переработка растворителей, повторное использование отработанных катализаторов и использование потоков отходов от синтеза API для производства других химических веществ являются областями активного интереса. Некоторые компании изучают использование отработанных культур клеток из биопрепаратов в качестве сырья для синтеза малых молекул.

Вывод: путь к устойчивому производству API

Разработка подходов к зеленой химии в синтезе API не является вариантом — это насущное требование для будущего фармацевтической промышленности. Как показала эта статья, принципы зеленой химии обеспечивают надежную основу для разработки более безопасных, более эффективных и менее расточительных процессов. Благодаря принятию биокатализатора, химии потока, более безопасных растворителей, возобновляемых источников сырья и каталитических методов отрасль уже продемонстрировала, что зеленый и прибыльный могут сосуществовать.

Тематические исследования ибупрофена, ситаглиптина и ремдесивира показывают, что значительные улучшения возможны без ущерба для качества продукции или урожайности. Тем не менее, проблемы масштабируемости, экономики, регулирования и образования остаются. Преодоление этих проблем потребует устойчивого сотрудничества между научными кругами, промышленностью и регулирующими органами, а также готовности инвестировать в долгосрочные цели устойчивого развития.

Для фармацевтических компаний путь вперед ясен: интеграция показателей зеленой химии в процесс принятия решений в области НИОКР, обучение химиков следующего поколения устойчивым практикам и внедрение новых технологий, таких как ИИ, биокатализ и электрохимия. Потенциальные выгоды - более низкие затраты, снижение экологической ответственности, улучшение общественного имиджа и более здоровая планета - значительны. Обязавшись постоянно разрабатывать и внедрять подходы зеленой химии, фармацевтическая промышленность может обеспечить производство лекарств будущего безопасным для людей и окружающей среды способом.

Для дальнейшего чтения принципов зеленой химии и их применения к синтезу API, 12 принципов зеленой химии Американского химического общества обеспечивают подробную основу.FDA Руководство по качеству путем проектирования и технологических инновацийACS Sustainable Chemistry & Инженерная статья Шелдона по E-факторуPhRMA доклад об устойчивом производстве описывает общеотраслевые усилия по зеленой химии в фармацевтике.