Устойчивые практики в крупномасштабном фармацевтическом химическом синтезе

Фармацевтическая промышленность уже давно сталкивается с тщательной проверкой воздействия на окружающую среду своих производственных процессов. Масштабный химический синтез активных фармацевтических ингредиентов (API) и промежуточных продуктов опирается на многоступенчатые реакции, которые часто потребляют значительную энергию, используют опасные реагенты и производят значительные отходы. В ответ на растущие нормативные требования, корпоративные цели в области устойчивого развития и общественное давление фармацевтические компании все чаще интегрируют устойчивые методы в свои производственные рабочие процессы. Этот сдвиг также предлагает ощутимые экономические выгоды за счет снижения затрат на сырье, повышения эффективности процесса и снижения расходов на удаление отходов. Достижение действительно устойчивого фармацевтического синтеза требует фундаментального переосмысления того, как разрабатываются и производятся молекулы, от первоначального поиска маршрута до окончательной очистки.

Зеленая химия и двенадцать принципов фармацевтического синтеза

Концепция зеленой химии, формализованная Полом Анастасом и Джоном Уорнером в 1998 году, обеспечивает основу для проектирования химических продуктов и процессов, которые минимизируют вред окружающей среде.Двенадцать принципов зеленой химии широко приняты в качестве руководящих принципов для фармацевтической промышленности.При применении к крупномасштабному синтезу эти принципы дают конкретные стратегии, которые уменьшают отходы, сохраняют ресурсы и устраняют токсичные побочные продукты.

Предотвращение образования отходов и экономика атомов

Первый принцип — предотвращение отходов, а не их обработка — непосредственно решает одну из самых больших проблем в фармацевтическом производстве: производство больших объемов растворителей, отработанных реагентов и загрязненных водных потоков. Химики процесса теперь отдают приоритет атомной экономике, стремясь включить как можно больше атомов из исходных материалов в конечный продукт. Например, замена стехиометрических реакций каталитическими резко улучшает атомную экономику. Известные катализаторы метатезиса Граббса и асимметричные катализаторы гидрирования, разработанные Noyori и Knowles, иллюстрируют, как катализаторы переходного металла могут уменьшить образование побочных продуктов и повысить общую эффективность.

Более безопасные растворители и вспомогательные

Растворители составляют до 80% массы в типичном фармацевтическом процессе партии. Выбор растворителя глубоко влияет на безопасность, здоровье и воздействие на окружающую среду. Фармацевтическая промышленность все больше отдаляется от хлорированных растворителей, таких как дихлорметан, и в сторону более доброкачественных альтернатив, таких как 2-метилтетрагидрофуран (2-MeTHF), циклопентилметиловый эфир (CPME) и этилацетат. Химики процесса также используют руководства по отбору растворителей, разработанные такими организациями, как Американский институт химической химии (ACS GCI) для оценки профилей окружающей среды, здоровья и безопасности (EHS). Во многих случаях реакции могут проводиться в воде или в условиях, свободных от растворителей, что значительно снижает общую нагрузку на растворитель.

Проектирование для деградации

Проектирование API — это еще одна область, где устойчивость может быть повышена. Если активный фармацевтический ингредиент предназначен для распада на нетоксичные продукты деградации после использования, экологическая стойкость соединения минимизирована. Хотя это более актуально для ранней разработки лекарств, крупные производители также могут влиять на выбор синтетических промежуточных продуктов, которые по своей сути менее опасны. Принцип поощряет использование биокатализаторов и ферментативных маршрутов, которые работают в мягких условиях и генерируют биоразлагаемые потоки отходов.

Катализ и биокатализатор: рабочие лошадки зеленого синтеза

Катализ, возможно, является самым мощным инструментом для повышения устойчивости фармацевтического синтеза. Понижая энергию активации и повышая селективность, катализаторы позволяют реакциям эффективно протекать в более мягких условиях, снижая потребности в энергии и образование побочных продуктов. И гомогенные, и гетерогенные катализаторы широко используются в крупномасштабных операциях.

Переходный металлический катализ

Благородные металлические катализаторы, включая палладий, платину, рутений и иридий, позволяют трансформировать такие соединения, как Suzuki-Miyaura, реакции Хека и гидрирования, которые являются основополагающими в современном синтезе API. Однако эти металлы редки, дороги и могут быть токсичными, если неправильно обрабатывать. Подходы зеленой химии подчеркивают восстановление и повторное использование катализаторов, часто путем иммобилизации на твердых опорах или с использованием двухфазных систем. Последние достижения в катализе наночастиц и катализаторах с одним атомом обещают еще более высокую активность и селективность, уменьшая необходимую нагрузку на металл на килограмм продукта.

Биокатализ: ферментативные трансформации в масштабе

Биокатализаторы превратились из нишевой лабораторной техники в основную производственную платформу. Ферменты, такие как кеторедуктазы, трансаминазы и липазы, могут выполнять высокоселективные реакции в водных условиях при температуре и давлении окружающей среды. Промышленное производство ситаглиптина — препарата для лечения диабета — Merck и Codexis продемонстрировали, что инженерные трансаминазы могут заменить стадию гидрирования под высоким давлением, сокращая отходы более чем на 80% и устраняя необходимость в катализаторах из драгоценных металлов. Аналогичным образом, синтез промежуточных соединений аторвастатина выигрывает от ферментативного сокращения кетона. Масштабируемость биокаталитических процессов теперь доказана, и многие фармацевтические компании работают с специализированными средствами ферментации и иммобилизации ферментов.

Производство непрерывного потока как источник устойчивости

Обработка партии была стандартным режимом для фармацевтического производства в течение десятилетий, но непрерывное производство потока быстро набирает силу. В реакторах потока реакции происходят в узких трубках или каналах, предлагая превосходную передачу тепла и массы, точный контроль над временем пребывания и способность безопасно обрабатывать опасные промежуточные продукты. Экологические преимущества существенны:

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) активно поддерживает внедрение непрерывного производства, выдавая руководящие документы и работая с компаниями для оптимизации одобрения регулирующих органов. Многие блокбастерные препараты, включая препарат для лечения ВИЧ дарунавир и антидепрессант циталопрам, в настоящее время производятся с использованием непрерывных процессов в масштабе.

Интенсификация процессов и энергоэффективность

Фармацевтический химический синтез энергоемкий, с дистилляцией, нагреванием, охлаждением и операциями высокого давления, доминирующими в энергетическом следе. Интенсификация процесса - набор технологий, которые значительно уменьшают размер оборудования при увеличении пропускной способности - предлагает путь к гораздо более низкому потреблению энергии. Примеры включают:

Оценки жизненного цикла (ОЖЦ) все чаще направляют разработку процесса, позволяя инженерам определять наиболее энергоемкие шаги и ориентировать их на улучшение. Принятие возобновляемых источников энергии, таких как солнечная или ветровая энергия для работы установок, дополняет эти технические улучшения, снижая общую интенсивность углерода производства АФС.

Подходы к управлению отходами и циркулярной экономике

Отходы, образующиеся в процессе фармацевтического синтеза, бывают разных форм: отработанные растворители, водные стоки, содержащие растворенные органические соединения или металлы, использованные остатки катализаторов и выброшенные реагенты. Традиционная обработка отходов — сжигание или удаление за пределами площадки — имеет экологические и финансовые затраты. В настоящее время промышленность изучает модели круговой экономики, которые превращают потоки отходов в ценные ресурсы для других процессов.

Восстановление и рециркулирование растворителей

Дистилляция и мембранное разделение могут восстанавливать растворители высокой чистоты для повторного использования. Многие крупные производители эксплуатируют системы переработки растворителей замкнутого цикла, снижая потребность в растворителе Virgin на 70-90%. В некоторых случаях растворители отходов перепрофилируются для очистки или технического обслуживания или продаются поставщикам химических веществ для переработки. Жизнеспособность восстановления растворителей зависит от чистоты, необходимой для последующих реакций, но достижения в конструкции дистилляционной колонки и адсорбентной технологии расширили диапазон извлекаемых растворителей.

Катализатор рециркулирует

Катализаторы переходного металла часто являются наиболее дорогостоящим входом в синтетическую последовательность. Иммобилизация катализаторов на твердых опорах или использование двухфазных систем позволяет легко восстанавливать и повторно использовать. Например, катализатор палладия, прикрепленный к смоле, может быть отфильтрован после реакции и повторно использован в течение нескольких циклов, уменьшая загрязнение металла в API и сокращая стоимость на килограмм. Гомогенные катализаторы более сложно восстанавливать, но изучаются такие методы, как нанофильтрация или термоморфные системы (где катализатор осаждается при охлаждении).

Переработка побочных продуктов в продукты

Некоторые побочные продукты могут быть химически преобразованы в ценные строительные блоки. Например, синтез пенициллиновых промежуточных продуктов генерирует фенилацетиновую кислоту в качестве побочного продукта, который может быть извлечен и повторно использован в качестве исходного материала для других реакций. Аналогичным образом, потоки отходов, содержащие литий из металлоорганических реакций, исследуются в качестве источников для материалов батареи. Эти подходы требуют тщательной интеграции синтетического дизайна с последующей обработкой, но они представляют собой движение к нулевым отходам производства.

Промышленные инициативы и нормативные рамки, способствующие изменениям

Фармацевтическая промышленность объединилась, чтобы поделиться передовым опытом и установить общие цели устойчивого развития. Фармацевтический круглый стол Института зеленой химии ACS, сформированный в 2005 году, объединяет такие компании, как Pfizer, Merck, Novartis, GlaxoSmithKline и Eli Lilly, для сотрудничества в области исследований зеленой химии, публикации ключевых показателей и разработки инструментов для оценки воздействия на окружающую среду. Круглый стол опубликовал влиятельные статьи по руководствам по выбору растворителей, контрольным показателям интенсивности процесса (ИМТ) и рекомендациям по замещению реагентов.

Регулирующие органы также активизировались. Руководство FDA по непрерывному производству поощряет использование инновационных технологий, которые могут сократить отходы и повысить качество. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) интегрировало оценки экологических рисков в процесс утверждения лекарств, требуя от производителей продемонстрировать, что их маршруты синтеза и планы утилизации отходов минимизируют экологический вред. Международный совет по гармонизации (ICH) выпустил руководящие принципы по разработке фармацевтических препаратов (ICH Q11), которые подчеркивают важность разработки эффективных, масштабируемых процессов с самого начала.

Некоторые правительства ввели стимулы для принятия зеленой химии. Например, президентская премия Green Chemistry Challenge Award Агентства по охране окружающей среды США признала многочисленные фармацевтические компании за разработку более чистых синтетических маршрутов. Такое признание не только обеспечивает рекламу, но и поощряет инвестиции в устойчивые технологии.

Тематические исследования в крупномасштабном устойчивом синтезе

Биокаталитический маршрут Merck's Sitagliptin

Оригинальный синтез ситаглиптина включал в себя катализируемую катализом катилизованную под высоким давлением асимметричную гидрогенизацию, требующую катализатора из драгоценных металлов и суровых условий эксплуатации. Merck в партнерстве с Codexis разработала фермент трансаминазы, который мог бы аминировать прохиральный кетон непосредственно в мягких условиях. Ферментативный маршрут устранил необходимость в оборудовании высокого давления, уменьшил отходы на 80% и снизил общую интенсивность процесса с 220 кг/кг API до 50 кг/кг API. Это достижение получило премию «Президентская премия по зеленой химии 2010 года».

Стратегия Pfizer по растворителям Nivolumab

Для терапии моноклонального рака антитела nivolumab компания Pfizer разработала безрастворительный процесс синтеза ключевого линкера.Переходя от пакетного процесса с использованием дихлорметана к методу непрерывного осаждения с использованием воды и спиртов, компания сократила использование растворителя на 90% и сократила время цикла процесса с дней до часов.Новый процесс также устранил опасный этап с участием диазометана.

Непрерывный синтез посредников Novartis

Novartis внедрила проточную химию для производства нескольких промежуточных API, в том числе предшественника сердечно-сосудистого препарата сакубитрила. В процессе протока используется реактор с упакованной кроватью с иммобилизованными ферментами кеторедуктазы, достигающий высокой конверсии и энантиоселективности с минимальным растворителем. Энергетический след уменьшился на 60% по сравнению с серийным аналогом, а риск перекрестного загрязнения резко снизился.

Проблемы и барьеры для широкого распространения усыновления

Несмотря на убедительные технические и экономические аргументы, переход к устойчивому фармацевтическому синтезу не лишен препятствий. Наиболее часто упоминаемые проблемы включают:

Многие из этих барьеров решаются посредством совместных усилий промышленности, совместных исследовательских платформ и программ государственного финансирования. По мере того, как все больше компаний демонстрируют экономические выгоды устойчивых процессов, бизнес-кейс для принятия становится все более сильным.

Будущее: следующий рубеж в устойчивом синтезе

Заглядывая вперед, некоторые новые тенденции обещают еще больше ускорить озеленение фармацевтического химического синтеза.

Искусственный интеллект и машинное обучение

Прогностические модели, основанные на ИИ, могут предложить более экологичные синтетические маршруты, анализируя большие базы данных известных реакций и оценивая такие показатели, как экономия атомов, совместимость растворителей и потребности в энергии. Машинное обучение также используется для оптимизации условий реакции в реальном времени, сокращая количество экспериментальных запусков, необходимых для определения наиболее устойчивых параметров. Такие компании, как Synthace и химики из MIT, продемонстрировали, что лаборатории с автономным управлением могут автономно исследовать пространство синтеза, идентифицируя более зеленые условия быстрее, чем человеческие команды.

Электрификация химического синтеза

Электрохимический синтез заменяет электроны стехиометрическими окислителями или восстановителями, устраняя необходимость в металлах, таких как хром или цинк, и избегая связанных с ними отходов. Недавние достижения в области проектирования электрохимических элементов сделали этот подход практичным для фармацевтических применений, включая синтез аминов и функционализацию гетероциклов. По мере того, как возобновляемая энергия становится более распространенной, воздействие этих процессов на окружающую среду будет уменьшаться.

Биомассовые кормовые запасы

Лигнин, целлюлоза и другие соединения, полученные из биомассы, исследуются в качестве возобновляемых исходных материалов для фармацевтических строительных блоков. Лигнин является богатым источником ароматических соединений, которые могут заменить бензолы, полученные из нефти. Задача заключается в разработке эффективных методов деполимеризации и функционализации, которые поддерживают конкурентоспособность затрат с нефтехимическими маршрутами. Несколько академических групп и стартапов работают над каталитической валоризацией лигнина, которая может интегрироваться с существующим синтезом API.

Голоомика и интеграция системного уровня

Следующее поколение устойчивого производства может включать интеграцию ферментации, химического катализа и непрерывной обработки в одном объекте. Пути ферментации к сложным природным продуктам, таким как противомалярийный артемизинин, уже демонстрируют, что биологическое производство может конкурировать с химическим синтезом в масштабе.Объединение инженерных микроорганизмов с химическими шагами модернизации - гибридный подход биоперерабатывающего завода - может разблокировать эффективное производство многих лекарственных лесов из возобновляемых ресурсов.

Заключение

Устойчивые практики в крупномасштабном фармацевтическом химическом синтезе уже не являются целью, а практической необходимостью. Сближение принципов зеленой химии, передовых каталитических методов, непрерывного производства и кругового экономического мышления привело к измеримому сокращению отходов, потребления энергии и воздействия на окружающую среду. Хотя проблемы остаются - особенно с точки зрения капитальных затрат, нормативных препятствий и технической сложности - траектория ясна. Фармацевтическая промышленность движется к будущему, где здоровье пациентов и здоровье планеты считаются одинаково важными. Продолжение инвестиций в исследования, сотрудничество по всей цепочке создания стоимости и поддерживающие нормативные рамки обеспечат, чтобы лекарства завтрашнего дня производились не только с более высоким качеством и эффективностью, но и с гораздо более легким экологическим следом.