Достижения в области изготовления нейронных интерфейсов с использованием микро- и нанотехнологий

Последние достижения в области микро- и нанотехнологий меняют ландшафт изготовления нейронных интерфейсов. Эти методы позволяют создавать меньшие, более точные и менее инвазивные связи между электронными устройствами и биологической нервной тканью, стимулируя прогресс в области медицинского лечения, интерфейсов мозг-компьютер и нейропротезирования. Улучшая разрешение электродов, уменьшая повреждение тканей и повышая долгосрочную стабильность, методы микро- и нанопроизводства решают давние препятствия в этой области. В этой статье рассматриваются ключевые методы изготовления, их приложения и перспективы нейронных интерфейсов следующего поколения.

Основы технологии нейронного интерфейса

Нейронные интерфейсы — это устройства, которые связывают нервную систему с внешней электроникой, позволяя осуществлять двунаправленную связь — записывать нейронные сигналы и доставлять стимуляцию. Они используются в приложениях, начиная от кохлеарных имплантатов и глубокой стимуляции мозга до роботизированного протезного управления и новых интерфейсов мозг-компьютер. Однако ранние устройства столкнулись с ограничениями, включая плохое разрешение сигнала, механическое несоответствие с мягкой нервной тканью и иммунные реакции хозяина, которые ухудшали производительность с течением времени.

Традиционное изготовление часто опиралось на жесткие кремниевые или металлические электроды, которые могли вызвать воспаление и образование рубцов. Появление микро- и нанотехнологий внедрило новые материалы и процессы, которые производят гибкие массивы электродов высокой плотности с улучшенной биосовместимостью. Эти достижения основаны на методах, которые структурируют структуры в масштабах длины, сопоставимых с нейронами и их процессами, что позволяет более естественно интегрироваться с нервной системой.

Микротехнологии в изготовлении нейронных интерфейсов

Микротехнологические методики работают в микрометровом масштабе (1-1000 мкм), сопоставляя размеры отдельных нейронов и малых нейронных цепей. Они позволяют создавать электродные массивы с сотнями или тысячами участков на гибких подложках, значительно улучшая пространственное разрешение при одновременном снижении механической жесткости.

фотолитография

Фотолитография, заимствованная из полупроводникового производства, использует свет для передачи геометрических узоров на фоточувствительный полимер (фоторезист) на подложке. Для нейронных интерфейсов этот узор определяет форму и расположение металлических электродов и проводящих следов. Фотолитография предлагает высокую пропускную способность и точность субмикрометра , что делает его идеальным для получения многоэлектродных массивов на таких материалах, как полиимид, парилен или SU-8. После узора металлы, такие как золото, платина или иридий, осаждаются и травятся для формирования сайтов электродов. Результатом является гибкое тонкопленочное устройство, которое может соответствовать изогнутым нервным поверхностям, таким как кора или спинной мозг.

Недавние усовершенствования включают использование биосовместимых фоторезистов и процессов, которые избегают резких химических веществ, уменьшая повреждение, связанное с изготовлением, деликатных субстратов. Внешний обзор фотолитографических методов для нейронных зондов можно найти в этом обзоре по ScienceDirect .

Мягкая литография

Мягкая литография включает в себя набор методов, которые используют эластомерные штампы или формы для материалов рисунка. Полидиметилсилоксан (PDMS) является общим выбором, потому что он гибкий, прозрачный и газопроницаемый. В изготовлении нейронного интерфейса мягкая литография используется для создания микроканалов для доставки лекарств, для переноса слоев металла на изогнутые подложки и для изготовления микроэлектродных массивов со встроенным рельефом деформации. Возможность рисовать непланарные и гибкие поверхности делает мягкую литографию особенно ценной для устройств, которые должны двигаться с телом, таких как периферические нервные манжеты или стимуляторы спинного мозга.

Одно из нововведений сочетает мягкую литографию с проводящими полимерами, такими как PEDOT:PSS, осаждая их в микро-шаблонах для уменьшения импеданса электродов и улучшения впрыска заряда. Пример такой работы описан в недавней публикации в Природа на гибких нейронных интерфейсах.

Применение микротехнологий в нейронных интерфейсах

Нанотехнологические методы для нейронных интерфейсов высокого разрешения

В то время как микротехнология затрагивает особенности на уровне нейронных популяций, нанотехнология (1-1000 нм) позволяет взаимодействовать с субклеточными структурами, такими как синапсы, аксоны и ионные каналы. Методы нанофабрикации производят электроды с чрезвычайно высокими соотношениями поверхности к объему, уменьшенным импедансом и улучшенными электрохимическими свойствами. Они также позволяют создавать наноструктурированные покрытия, которые модулируют реакцию инородного тела.

Электронно-лучевая литография (EBL)

Электронно-лучевая литография использует сфокусированный луч электронов для записи паттернов в сопротивлении с разрешением до десятков нанометров. Хотя EBL медленнее, чем фотолитография, он незаменим для прототипирования массивов электродов высокой плотности, где размеры признаков должны приближаться к размерам отдельных нейронных процессов. Исследователи использовали EBL для изготовления наноразмерных электродных зазоров для записи с одиночных аксонов, а также для создания точных паттернов для роста нанопроволоки. Способность метода производить произвольно сложные геометрии на непланарных поверхностях приводит к новым конструкциям для внутриклеточных и даже внутриорганелльных регистрационных зондов.

Атомное осаждение слоя (ALD)

Осаждение атомного слоя создает тонкие пленки по одному атомному слою за раз посредством самоограничивающих химических реакций. ALD используется для нанесения конформных изоляционных слоев (например, Al2O3, HfO2 или TiO2) на высокоаспектные электродные массивы, обеспечивая инкапсуляцию без пинхола, которая продлевает срок службы устройства в организме. Он также позволяет для сверхтонких, биосовместимых покрытий , которые уменьшают токи утечки и улучшают качество сигнала. Кроме того, ALD может включать биоактивные молекулы или лекарственные соединения в покрытие, настраивая интерфейс для уменьшения воспаления и усиленного нейронного присоединения. Всесторонний обзор ALD для биомедицинских применений доступен в этой статье Chemical Reviews .

Нанометровые электроды

Нанометры — проводящие стержни диаметром от десятков до сотен нанометров — могут выращиваться вертикально на подложке или горизонтально в качестве отдельно стоящих структур. При использовании в качестве нейронных электродов, наностержни проникают в клеточные мембраны с минимальным нарушением , что позволяет осуществлять внутриклеточную запись и стимуляцию. Обычно используются такие материалы, как золото, платина, кремний или оксид иридия. Нанотиреевые массивы могут записывать потенциалы действия с высоким отношением сигнал-шум и могут быть функционализированы с помощью антител, пептидов или флуоресцентных маркеров для нацеливания на конкретные типы клеток. Их высокое соотношение сторон также обеспечивает большую площадь поверхности для переноса заряда, уменьшая импеданс и позволяя безопасно проводить хроническую стимуляцию.

Наноструктурированные покрытия и модификации поверхности

Для улучшения интерфейса между электродами и нервной тканью исследователи применяют наноструктурированные покрытия, имитирующие внеклеточный матрикс или представляющие топографические сигналы. Общие подходы включают:

  • Углеродные нанотрубки (CNT) — CNT обеспечивают отличную электропроводность и высокую площадь поверхности. Покрытия вертикально выровненных CNT уменьшают импеданс электродов и способствуют росту нейрита. Однако опасения по поводу долгосрочной токсичности побудили к разработке полимерных или поверхностных CNT, которые более биосовместимы.
  • Проводящие полимеры (например, PEDOT:PSS) — Наноструктурирование этих полимеров с помощью электродепозитных или шаблонных методов дает пористые, нечеткие покрытия, которые снижают импеданс и увеличивают мощность впрыска заряда. Такие покрытия широко используются для улучшения качества записи в гибких нейронных зондах.
  • Золотые наночастицы — Депонирование наночастиц золота на поверхности электродов увеличивает эффективную площадь поверхности и может быть функционализировано биомолекулами для содействия адгезии нейронов.
  • 3D наноархитектура — Используя блок-сополимерную литографию самосборки или нано-импринта, исследователи создают периодические наноструктуры (столбы, гребни или ямы), которые направляют направление нейрита и синаптическое образование, потенциально улучшая точность нейронного интерфейса с течением времени.

Гибридные стратегии производства микро-нано

Наиболее мощные нейронные интерфейсы объединяют микро- и наноразмерные элементы в одном устройстве. Например, гибкий микроэлектродный массив может иметь электродные участки, которые наноструктурированы с PEDOT:PSS или CNTs для снижения импеданса, в то время как межсоединения остаются на микрометровом масштабе для обеспечения низкой устойчивости и технологичности. Аналогично, микрофлюидные каналы могут быть интегрированы с нанопористыми мембранами для контролируемого высвобождения лекарственного средства. Эти гибридные подходы используют сильные стороны каждой шкалы: микрофабрикация обеспечивает структурную целостность и покрытие большой площади, в то время как нанофабрикация оптимизирует критический интерфейс с нервной тканью.

Другой интересный гибридный метод - использование графена, индуцированного лазером , , где лазер CO2 записывает пористые графеновые узоры на полиимидные подложки. Полученные электроды демонстрируют как микромасштабную геометрию (определяемую лазерным путем), так и наномасштабную пористую структуру, которая повышает электрохимические характеристики. электроды LIG использовались для гибких нейронных зондов и носимых устройств мониторинга мозга.

Биосовместимость и долгосрочные соображения стабильности

Клинический успех нейронных интерфейсов зависит от их способности надежно функционировать в течение многих лет, не вызывая побочных реакций тканей.Микро- и нанотехнологии могут улучшить биосовместимость несколькими способами:

  • Механическое соответствие — Используя тонкие, гибкие субстраты (например, парилен, полиимид или жидкокристаллические полимеры) и сводя к минимуму общую толщину, устройства могут соответствовать модулям нервной ткани, уменьшая воспаление, вызванное микродвижением.
  • Топография поверхности — Нанотопографии влияют на адсорбцию белка, адгезию клеток и фенотип макрофагов. Соответствующие модели могут способствовать про-заживлению (M2) макрофагового ответа, препятствуя фиброзной инкапсуляции.
  • Материальный выбор — Благородные металлы (платина, золото, иридий) являются стандартными, но новые материалы, такие как сплавы платины и иридия, аморфный карбид кремния и проводящие алмазные пленки, обеспечивают превосходную коррозионную стойкость и долгосрочную стабильность.
  • Энкапсуляция — оксиды, выращенные в ALD, вместе с полимерными покрытиями обеспечивают герметические барьеры против жидкостей организма. Многослойные стратегии инкапсуляции продемонстрировали стабильность >1 года в моделях животных.
  • Биоактивные покрытия — Иммобилизация нейротрофических факторов, таких как фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF) или пептиды ламинина на поверхности электрода, стимулирует врастание нейрита и снижает реакцию чужеродного тела.

Подробное обсуждение оценки биосовместимости для нейронных интерфейсов можно найти в , этот обзор в Frontiers in Neuroscience.

Будущие перспективы: клинический перевод и новые направления

Интеграция микро- и нанотехнологий приблизила нейронные интерфейсы к широкому клиническому использованию. В ближайшее десятилетие, вероятно, будут сформированы несколько тенденций:

Высокоплотная запись и замкнутые системы

Достижения в производстве позволяют создавать электродные массивы с тысячами сайтов записи на одном чипе. В сочетании с электроникой сверхнизкой мощности эти массивы могут захватывать шиповые поезда из больших нейронных популяций в режиме реального времени. Системы замкнутого цикла, которые считывают нейронные сигналы и обеспечивают адаптивную стимуляцию, уже тестируются на эпилепсию и реабилитацию двигателя. Наноразмерные конструкции электродов будут иметь решающее значение для поддержания качества сигнала по мере увеличения плотности.

Беспроводные и минимально инвазивные имплантаты

Методы микрофабрикации позволяют интегрировать катушки антенн или ультразвуковые преобразователи для беспроводной передачи энергии и данных. Нанотехнологии могут дополнительно уменьшить размер этих компонентов, позволяя полностью имплантируемые устройства, которые не больше, чем зерно риса. Такие устройства могут быть введены или помещены эндоскопически, сводя к минимуму хирургическую травму.

Оптогенетические и гибридные интерфейсы

Для сочетания электрической записи с оптической стимуляцией (оптогенетика) требуются прозрачные электроды и волноводные структуры. Разработаны методы микро- и нано-изготовления, такие как прозрачные электроды металлической сетки или интегрированные фотонные волноводы, для создания «оптродов», которые одновременно обеспечивают свет и регистрируют электрическую активность. Эти инструменты будут необходимы для причинных исследований нейронных цепей и для будущих терапевтических применений.

Долгоживущие биоэлектронные интерфейсы

Чтобы превзойти текущую многолетнюю продолжительность жизни, исследователи изучают самовосстанавливающиеся материалы, биоразлагаемую электронику для транзиторных имплантатов и биогибридные интерфейсы, которые включают живые нейроны для поддержания жизнеспособности электродов. Нанотехнологии могут позволить инкапсулировать ферменты или митохондрии для обеспечения местных источников энергии, уменьшая зависимость от периодической беспроводной зарядки.

Заключение

Микро- и нанотехнологические методы преобразовали изготовление нейронных интерфейсов, обеспечивая устройства с беспрецедентной точностью, снижением инвазивности и улучшенной биосовместимостью. Фотолитография и мягкая литография остаются рабочими лошадками для производства гибких электродных массивов высокой плотности, в то время как литография электронного пучка, осаждение атомного слоя и рост нанопроволоки раздвигают границы пространственного разрешения и электрохимической производительности. Гибридные стратегии, которые сочетают в себе лучшее из обоих масштабов, производят наиболее перспективные устройства для хронической имплантации.

По мере того, как исследования переходят от стендовых демонстраций к клиническим испытаниям, междисциплинарное сотрудничество между материалистами, нейробиологами, инженерами-электриками и клиницистами будет иметь важное значение. Следующее поколение нейронных интерфейсов, предлагающих бесшовную, долгосрочную связь с нервной системой, обладает потенциалом для восстановления утраченных функций, лечения неврологических расстройств и углубления нашего понимания мозга. Для более широкой перспективы состояния интерфейсов мозг-компьютер и их клинической траектории см. этот обзор IEEE .