Изучение альфа-декая в изотопах для продвинутых методов лечения рака

Ключевые альфа-изотопы в клиническом развитии

Не все альфа-излучатели подходят для терапии рака. Идеальные изотопы имеют период полураспада, достаточный для обеспечения фармацевтического препарата и таргетинга, но достаточно короткий, чтобы ограничить длительное радиационное воздействие. Они также должны распадаться на стабильных или недолговечных дочерей с минимальной токсичностью. Ниже приведены наиболее известные альфа-излучатели, которые в настоящее время используются или находятся в стадии исследования.

Радий-223

Радий-223 (t1⁄2 = 11,4 дня) распадается через каскад из четырех альфа-выбросов в стабильный свинец-207. Это аналог кальция, который естественным образом накапливается в остеобластических метастазах в костях. Радий-223 дихлорид (Xofigo) одобрен FDA для лечения симптоматических метастазов в костях у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC) без известных висцеральных метастазов. Клинические испытания, такие как исследование фазы III ALSYMPCA, продемонстрировали значительное улучшение общей выживаемости (медиана 14,9 против 11,3 месяцев) по сравнению с плацебо, наряду с задержкой симптоматических скелетных событий. Несмотря на свою эффективность, радий-223 не подходит для опухолей мягких тканей, потому что он специально не нацелен на неострые поражения.

Актиний-225

Актиний-225 (t1⁄2 = 9,92 дня) распадается через цепь из четырех альфа-излучающих дочерей (Франций-221, Астатин-217, Бисмут-213 и, в конечном счете, Полоний-213) до стабильного свинца-209. Ac-225 считается очень мощным тераностическим изотопом, поскольку он может быть конъюгирован с таргетирующими агентами через хелатор (например, DOTA). Конъюгаты, такие как ²²⁵ Ac-PSMA-617, показали замечательные результаты у пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы, которые не прошли другие методы лечения, с высокими показателями ответа ПСА и длительного контроля заболеваний. Аналогично, ^]225 Ac-DOTATATE исследуется для нейроэндокринных опухолей и ^{225 Ac-lintuzumab для острого миелоидного лейкоза}

Бисмут-213

Bismuth-213 (t1⁄2 = 45,6 мин) является дочерью Actinium-225 и может быть выведен из ²²⁵Ac/²¹³Bi генератора для клинического использования. Его очень короткий период полувыведения требует быстрого синтеза и инъекции, но также минимизирует время изоляции пациента.²¹³Bi был исследован в нескольких испытаниях фазы I и II, особенно для лейкемий (например, ²¹³Bi-lintuzumab для AML) и для внутрибрюшинной терапии рака яичников. Короткий диапазон альфа-частиц из Bi-213 (≈ 50-80 мкм) делает его пригодным для нацеливания на микрометастазы и одиночные клетки.

Торий-227 и свинец-212

Торий-227 (t1⁄2 = 18,7 дней) исследуется как пролекарство, доставляемое через хелирование к антителам или пептидам. Он распадается на Радий-223, создавая каскад, который усиливает альфа-дозу. ²²⁷Th-метилированные антитела, такие как ²²⁷Th-трастузумаб показали доклиническую эффективность при HER2-положительных раковых заболеваниях. Свинец-212 (t1⁄2 = 10,6 часа) является бета-излучающим предшественником, который распадается на альфа-излучатель Bismuth-212.²¹²212^{Bi-генераторная система используется в текущих клинических испытаниях для различных солидных опухолей, включая глиобластому, при конъюгировании с пептидом 2}

Механизмы действия: как альфа-частицы убивают раковые клетки

Терапевтическая эффективность альфа-излучателей обусловлена их физическим и биологическим воздействием на злокачественные клетки.

Прямой ущерб ДНК

Поскольку энергетическое осаждение альфа-частицы чрезвычайно плотное по своему пути, оно производит высокую плотность ионизации в небольшом объеме. Когда альфа-частица пересекает ядро раковой клетки, она вызывает сложные двухцепочечные разрывы (DSB), которые трудно восстановить клетке. В отличие от низко-LET-излучения (например, рентгеновские лучи или бета-частицы), которое в значительной степени вызывает ремонтируемые одноцепочечные разрывы, альфа-частицы вызывают кластеризованные, непоправимые повреждения, приводящие к гибели клеток через апоптоз, митотическую катастрофу или старение. Этот механизм особенно эффективен против раковых стволовых клеток и гипоксических клеток, которые радиоустойчивы к обычному излучению. Исследования показывают, что только от 3 до 6 ударов альфа-частицы на клетку требуется для достижения 90% клеточной инактивации, по сравнению с несколькими тысячами ударов бета-частиц для аналогичного эффекта.

Эффекты наблюдателя и абскопальные эффекты

Альфа-частицы также могут вызывать биологическое повреждение за пределами непосредственно пораженных клеток через эффект наблюдателя, где соседние не пораженные клетки получают сигналы от облученных клеток, что приводит к повышенной геномной нестабильности, образованию микроядер или апоптозу. Кроме того, было показано, что альфа-терапия вызывает гибель иммуногенных клеток (ICD), высвобождая связанные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP) и опухолевые антигены. Это может стимулировать системный иммунный ответ - абскопальный эффект - где опухолевые клетки, удаленные от места излучения, также атакуются иммунной системой. Проводятся комбинированные испытания с ингибиторами иммунных контрольных точек (например, антитела против PD-1), чтобы усилить этот эффект, потенциально превращая «холодные» опухоли в «горячие».

Преимущества альфа-эмиттеров над бета- и Auger Emitters

• Более высокий линейный перенос энергии (LET): Альфа-частицы откладывают в 100-1000 раз больше энергии на единицу длины пути, чем бета-частицы. Это приводит к более высокой относительной биологической эффективности (RBE), часто в диапазоне 5-20, что означает, что альфа-терапия может преодолеть опосредованные гипоксией механизмы радиорезистентности и восстановления ДНК.
• Короткий диапазон в ткани: Типичный диапазон альфа-частиц в ткани составляет всего 40-100 мкм (2-10 диаметров клеток). Это позволяет сохранить соседние здоровые ткани, особенно критические органы, такие как костный мозг и почки, когда вектор нацеливания локализуется в опухоли.
• Эффективно против микрометастазов: Короткий диапазон идеально подходит для устранения небольших кластеров раковых клеток, которые трудно поддаются лечению внешним лучом или бета-излучателями, которые имеют более длинные диапазоны и могут вызвать сопутствующее повреждение окружающей стромы.
• Цитотоксичность, независимая от клеточного цикла:] В отличие от многих химиотерапевтических препаратов и низко-LET-излучений, альфа-частицы убивают клетки независимо от фазы их клеточного цикла, что делает их эффективными против неподвижных раковых стволовых клеток.
• Сниженная потребность в кислороде: Повреждение ДНК от альфа-частиц менее зависит от фиксации кислорода; таким образом, гипоксические области опухолей не становятся устойчивыми, распространенный способ отказа обычной лучевой терапии.

Текущие клинические применения и заметные результаты испытаний

Рак простаты

Наиболее зрелым клиническим применением является ²²³Ра-дихлорид для метастазов в кости в мЦРПК. В исследовании ALSYMPCA (NCT00699751) был зарегистрирован 921 пациент и сообщено об общем преимуществе для выживания с коэффициентом опасности 0,70.²²⁵Ac-PSMA-617 в настоящее время является ведущим кандидатом. Проспективное исследование фазы II, опубликованное в Journal of Nuclear Medicine (Kratochwil et al., 2016) показало, что 225Ac-PSMA-617 индуцировало снижение ПСА на >50% у 63% пациентов с конечной стадией мЦРПК, включая тех, кто потерпел неудачу ¹⁷⁷Lu-PSMA терапия была хорошо переносима, при этом экспрессия PSMA в слюнных железах была основной дозоо

Нейроэндокринные опухоли

²²⁵Ac-DOTATATE (также известный как ²²⁵Ac-DOTA-TATE) исследуется у пациентов с соматостатиновыми рецептор-позитивными нейроэндокринными опухолями (NETs). Первое исследование Чжана и др. (2019) показало скорость контроля заболевания 92% в небольшой когорте, с управляемой нефротоксичностью при использовании почечных протекторов. Высокий LET альфа-частиц может быть особенно полезен для лечения громоздких, устойчивых к соматостатину NETs, которые не реагируют на бета-эмиттерную терапию ¹⁷⁷Lu-DOTATATE (Lutathera).

Лейкемия и лимфома

Нацеливание антигена CD33 на миелоидные лейкозные клетки, ²²⁵Ac-lintuzumab (HuM195) и ²¹³Bi-lintuzumab прошли испытания фазы I/II. В исследовании фазы I ²²⁵Ac-lintuzumab для рецидивирующего/рефрактерного ОМЛ была определена максимальная доза (MTD) и несколько пациентов достигли полной ремиссии (CR) или CR с неполным восстановлением счёта (CRi). Короткая длина пути альфа-частиц ограничивает повреждение микроокружения костного мозга по сравнению с конъюгатами бета-излучающих антител. Альфа-терапия для лимфом, нацеливаясь на CD20 с ²¹³Bi- или ^225[

Производственная и производственная цепочка Alpha Emitters

Одним из основных препятствий для широкого клинического применения является ограниченная доступность и высокая стоимость изотопов, излучающих альфа-излучение.

Радий-223 производится посредством нейтронного облучения ²²⁶Ra в высокопоточных ядерных реакторах, за которым следует химическое разделение.Актиний-225 может быть получен либо путём протонного облучения ²³²Th в циклотронах (через спалляцию)]229Th, который сам является производным от ²³³U запасов.225Th.Ac производства с использованием высокоэнергетических протонных ускорителейBismuth-213Ac/^{213Bi генератора, но FLT:32]Th} предлагает более стабильные пути производства с помощью радиевых и ториевых мишеней, соответственно, и может стать более широко доступным в ближайшем будущем.