Недавний прогресс в фотоакустической визуализации для сосудистой патологии

Сосудистые заболевания представляют собой основное глобальное бремя для здоровья, охватывающее такие состояния, как атеросклероз, заболевание периферических артерий, тромбоз глубоких вен и диабетические сосудистые осложнения.Современные диагностические методы, включая компьютерную томографию, магнитно-резонансную ангиографию и цветное доплеровское ультразвуковое исследование, имеют неотъемлемые ограничения, связанные с радиационным воздействием, токсичностью контрастного вещества, ограниченной функциональной информацией или неадекватным пространственным разрешением. Фотоакустическая визуализация появилась в качестве убедительной альтернативы и дополнения, сочетая оптический контраст с ультразвуковым обнаружением для доставки анатомических и функциональных сосудистых данных высокого разрешения без ионизирующего излучения.

За последние несколько лет исследовательские группы и клинические исследователи добились значительного прогресса в продвижении технологии фотоакустической визуализации для сосудистых применений. Эти улучшения охватывают аппаратные инновации, алгоритмы обработки сигналов, разработку контрастных агентов и интеграцию мультимодальных методов. Эта статья предоставляет всеобъемлющий технический обзор последних разработок в области фотоакустической визуализации для диагностики и мониторинга сосудистых заболеваний с акцентом на клинически транслируемые достижения и оставшиеся проблемы.

Основы фотоакустической визуализации

Фотоакустическая визуализация использует фотоакустический эффект, при котором импульсный лазерный свет, поглощенный тканью, генерирует преходящее нагревание и последующее термоэластическое расширение, производя широкополосные ультразвуковые волны. Эти волны распространяются через ткань и обнаруживаются ультразвуковыми преобразователями на поверхности ткани. Алгоритмы реконструкции, аналогичные тем, которые используются в обычном ультразвуковом лучеобразовании, затем генерируют изображения, представляющие пространственное распределение оптического поглощения внутри ткани.

Ключевое преимущество фотоакустической визуализации возникает из-за её гибридного контрастного механизма.В то время как ультразвуковая визуализация выявляет несоответствия акустического импеданса и оптическая визуализация опирается на рассеяние и поглощение фотонов, фотоакустические сигналы прямо пропорциональны местному коэффициенту оптического поглощения.Эндогенные хромофоры, такие как гемоглобин, меланин и липиды, служат естественными контрастными агентами, позволяя без меток визуализировать кровеносные сосуды и оксигенацию тканей.Эта комбинация обеспечивает как высокий оптический контраст, так и пространственное разрешение ультразвука на глубинах в несколько сантиметров, что не достижимо с помощью чисто оптических методов, таких как конфокальная микроскопия или оптическая когерентная томография.

В контексте сосудистой визуализации оксигемоглобин и дезоксигемоглобин в красных кровяных клетках являются доминирующими поглощающими видами на видимых и ближних инфракрасных длинах волн. Получая изображения на нескольких длинах волн и применяя алгоритмы спектрального размешивания, фотоакустическая визуализация может отображать насыщение кислородом с высокой пространственной точностью. Эта функциональная возможность является отличительной чертой, которая выходит за рамки того, что могут обеспечить методы анатомической визуализации.

Ключевые технологические прорывы

Недавний прогресс в области фотоакустической визуализации был обусловлен достижениями в области лазерной технологии, дизайна детектора, обработки сигналов и разработки контрастных агентов. Эти улучшения в совокупности улучшили качество изображения, проникновение глубины, скорость получения и диапазон измеримых физиологических параметров.

Высокоэнергетические настраиваемые лазерные источники

Качество фотоакустических изображений принципиально ограничено доступной энергией лазерного импульса, частотой повторения и настраиваемостью длины волны. Твердотельные лазерные системы на основе оптических параметрических осцилляторов стали более компактными и надежными, предлагая импульсные энергии в диапазоне миллиджоулей при частоте повторения, превышающей 100 Гц. Эти системы позволяют получать изображения глубоких тканей на глубинах до 5-7 сантиметров в биологических тканях. Совсем недавно были разработаны волоконно-связанные лазерные источники, которые доставляют свет через гибкие волокна доставки, облегчая эндоскопическую или катетерную фотоакустическую визуализацию для внутрисосудистых применений. Эти системы на основе волокон меньше, более надежны и лучше подходят для клинической интеграции, чем традиционные лазерные системы свободного пространства.

Ультраширокополосные ультразвуковые детекторы

Технология ультразвукового преобразователя значительно продвинулась в выполнении специфических требований фотоакустической визуализации. Фотоакустические сигналы охватывают более широкий диапазон частот, чем обычные ультразвуковые эхо-сигналы, как правило, от фракций мегагерца до нескольких десятков мегагерц, в зависимости от размера и глубины цели. Широкополосные поливинилиденфторидные пленочные преобразователи и емкостные микромашинные ультразвуковые преобразователи теперь обеспечивают необходимую полосу пропускания для высокоточного фотоакустического обнаружения сигнала. Эти детекторы достигают шумоэквивалентного давления в высоком паскалевом диапазоне, позволяя визуализировать микрососуды диаметром до 100 микрометров. Многоэлементные линейные и фазированные массивы позволяют визуализировать в реальном времени с частотой кадров, превышающей 20 кадров в секунду, что достаточно для динамических сосудистых исследований, включая отслеживание контрастных болюсов и перфузионный анализ.

Многоспектральное и гиперспектральное приобретение

Функциональная фотоакустическая визуализация опирается на получение изображений на нескольких оптических длинах волн и разложение полученных мультиспектральных данных на хромофорные карты концентрации. Последние алгоритмические разработки, в том числе модельная инверсия с использованием метода Монте-Карло для моделирования переноса света и спектрального рассмешивания на основе машинного обучения, улучшили точность и вычислительную эффективность оценки насыщения кислорода. Гиперспектральные системы, способные получать изображения в десятках точек длины волны в течение нескольких секунд, теперь вступают в доклиническое использование, предлагая подробные спектральные сигнатуры, которые могут различать не только оксигемоглобин и дезоксигемоглобин, но и липиды, воду и экзогенные контрастные агенты, такие как индокианин зеленый. Эти достижения позволяют количественные измерения фракции извлечения кислорода, кровотока и скорости метаболизма потребления кислорода на сосудистых территориях.

Инновации контрастных агентов

Экзогенные контрастные агенты расширяют возможности фотоакустической визуализации за пределы эндогенных хромофоров. Золотые наночастицы, углеродные нанотрубки и синтетические органические красители были разработаны как молекулярно-ориентированные фотоакустические контрастные агенты. Для сосудистых применений агенты, нацеленные на поверхностные маркеры эндотелиальных клеток, такие как молекула адгезии сосудистых клеток-1 и межклеточная адгезия молекулы-1, позволяют визуализировать воспаленный, атеросклеротико-прогнозируемый эндотелий. Фотоакустическая визуализация с целевыми наночастицами была продемонстрирована в мышиных моделях атеросклероза, показывая избирательное накопление в бляшечных областях с высокой инфильтрацией макрофагов. Кроме того, фотоакустическо-ультразвуковые контрастные агенты с использованием перфторуглеродных нанокапель или микропузырей в сочетании с поглощающими красителями позволяют совмещать контрастно-усиленные ультразвуковые и фотоакустические изображения из одной инъекции, предоставляя

Клинические применения при сосудистой болезни

Технологические достижения, описанные выше, привели к увеличению количества доклинических и ранних клинических данных, подтверждающих фотоакустическую визуализацию для конкретных применений сосудистых заболеваний. Хотя масштабные клинические испытания все еще ограничены, потенциальная клиническая полезность становится все более очевидной.

Атеросклероз и характеристика бляшек

Атеросклеротический разрыв бляшек является основной причиной инфаркта миокарда и инсульта. Современные методы визуализации могут идентифицировать световой стеноз, но предоставляют ограниченную информацию о составе бляшек и уязвимости. Фотоакустическая визуализация предлагает возможность обнаруживать богатые липидами некротические ядра и кровоизлияние в интраплакальные бляшки, оба признака высокого риска бляшек. На ближних инфракрасных длинах волн около 1200 нанометров липиды демонстрируют сильное поглощение, которое можно спектрально отличить от воды и гемоглобина. Для визуализации коронарных артерий разработаны внутрисосудистые фотоакустические визуализирующие катетеры с использованием волоконно-оптической доставки света и миниатюрные ультразвуковые преобразователи, которые достигают разрешения примерно 100 микрометров на глубинах нескольких миллиметров. Исследования в атеросклеротических бляшках ex vivo продемонстрировали отличную корреляцию между фотоакустическими липидными картами и гистологией, что позволяет предположить клинический потенциал для выявления уязвимых бляшек до их разрыва.

Заболевание периферических артерий

Заболевание периферических артерий поражает более 200 миллионов человек во всем мире, однако современные диагностические инструменты не предоставляют подробной информации о микрососудистой функции и оксигенации тканей. Фотоакустическая визуализация нижних конечностей может измерять насыщение гемоглобином кислорода в скелетных мышцах в состоянии покоя и во время физических упражнений, обеспечивая прямую оценку ишемической нагрузки. В недавнем пилотном исследовании у пациентов с заболеванием периферических артерий использовался портативный фотоакустический зонд для изображения икроножной мышцы до и после беговой дорожки. Результаты показали значительное снижение насыщения ткани кислородом в пораженных конечностях по сравнению со здоровым контролем, с временем восстановления, продлённым у пациентов с более продвинутым заболеванием. Эта функциональная информация дополняет анатомические данные, предоставленные измерениями брахиального индекса лодыжки и может направлять решения о реваскуляризации.

Диабетические язвы ног и исцеление ран

Диабетические язвы стопы являются серьезным осложнением диабета, часто приводящим к ампутации. Оценка перфузии ран и оксигенации имеет решающее значение для прогнозирования результатов заживления и направляющего лечения. Фотоакустическая визуализация была применена для измерения перивуолированного насыщения кислородом у пациентов с диабетом с язвами стоп. В проспективном исследовании с участием 40 пациентов фотоакустическая визуализация выявила области гипоксии тканей, которые не были очевидны при клиническом обследовании или стандартной перфузионной визуализации. Раны с равномерно высоким насыщением кислородом в окружающей ткани показали значительно более высокую скорость заживления на 12 неделе по сравнению с теми, у кого гетерогенная или низкая оксигенация. Эти результаты показывают, что фотоакустическая визуализация может стать обычным инструментом в клиниках по уходу за диабетической ногой для объективной оценки раны.

Глубокий тромбоз вены

Тромбоз глубоких вен поражает примерно от 1 до 2 человек на 1000 в год и может привести к эмболии легких, если его не лечить. Ультразвуковое сжатие является текущим золотым стандартом для диагностики, но он имеет ограниченную чувствительность к неокклюзионному тромбу и не дает никакой информации о тромбовом составе или возрасте. На животных моделях было показано, что фотоакустическая визуализация венозного тромба отличает острый фибрино-богатый тромб от хронического эритроцито-богатого тромба на основе спектров их поглощения. Эта способность может помочь в определении оптимального терапевтического подхода, поскольку острый тромб лучше реагирует на тромболиз, в то время как хронический тромб может потребовать механического вмешательства. Клинический перевод этого приложения ожидает разработки специализированных фотоакустических систем визуализации для периферической сосудистой визуализации.

Интеграция с другими модальностями визуализации

Фотоакустическая визуализация наиболее мощна при использовании в сочетании с комплементарными методами визуализации. Комбинированные фотоакустические и ультразвуковые системы визуализации теперь коммерчески доступны для доклинических и ранних клинических исследований. В этих системах один и тот же массив ультразвукового детектора фиксирует как фотоакустические сигналы от импульсного лазерного освещения, так и обычные импульсно-эхо ультразвуковые изображения из одного и того же акустического окна. Этот двухмодальный подход обеспечивает занесенные в основу анатомические ультразвуковые изображения и функциональные фотоакустические карты концентрации гемоглобина, насыщения кислородом и распределения контрастного агента. Регистрация является автоматической и одновременной, устраняя необходимость послеприобретения слияния изображений.

Интеграция с компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией изучается для оценки сосудов всего тела. Фотоакустическая визуализация может обеспечить функциональные данные высокого разрешения в интересующей области, в то время как компьютерная томография или магнитно-резонансная томография обеспечивает полное анатомическое покрытие и глубокое проникновение тканей. Гибридные подходы, такие как магнитно-резонансная фотоакустическая визуализация, были продемонстрированы у фантомов и мелких животных, с использованием неферромагнитных преобразователей и волоконно-оптической доставки света для обеспечения работы в сканере МРТ. Эта конфигурация особенно привлекательна для приложений, требующих точной функционально-анатомической корреляции, такой как визуализация инсульта или характеристика опухолевых сосудов.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография и позитронно-эмиссионная томография продолжают предлагать уникальные преимущества для молекулярной визуализации с чрезвычайно высокой чувствительностью. Фотоакустическая визуализация не может конкурировать с методами ядерной медицины с точки зрения пределов обнаружения трассеров, но она предлагает превосходное пространственное разрешение и способность изображения в нескольких временных точках без кумулятивного радиационного воздействия. Сочетание фотоакустической визуализации с системой позитронно-эмиссионной томографии для одновременного получения концептуально возможно благодаря тщательной конструкции геометрии детектора и материалов, чтобы избежать помех, хотя в настоящее время нет коммерческой системы.

Текущие ограничения и текущие приоритеты исследований

Несмотря на значительный прогресс, необходимо преодолеть несколько барьеров, прежде чем фотоакустическая визуализация станет стандартным клиническим инструментом для лечения сосудистых заболеваний. Наиболее фундаментальным ограничением является проникновение на глубину. В то время как методы оптического очистки и лазеры с более длинной волной (за пределами 1000 нанометров) могут расширять глубину визуализации, проникновение остается ограниченным примерно 5-7 сантиметрами в большинстве тканей. Это достаточно для периферической сосудистой визуализации и некоторых глубоких структур с благоприятными оптическими свойствами, но недостаточно для визуализации центральной сосудистой системы, такой как аорта или коронарные артерии из чрескожного подхода.

Количественная точность измерений концентрации хромофора — это еще одна область, требующая улучшения. На взаимосвязь между амплитудой фотоакустического сигнала и концентрацией хромофора влияют зависящие от длины волны распределения светового потока, которые варьируются в зависимости от глубины и типа ткани. Современные методы коррекции флюенса, включая моделируемые инверсионные и глубокое обучение подходы, повышают точность, но вводят вычислительную сложность и предположения о оптических свойствах ткани. Стандартизация протоколов калибровки и разработка надежных алгоритмов оценки флюенса в реальном времени остаются активными областями исследований.

Артефакты движения представляют особую проблему для сердечно-сосудистой фотоакустической визуализации. Сердечное и дыхательное движение могут вводить неверную регистрацию между изображениями, полученными на разных длинах волн, ухудшая точность спектрального размешивания. Запланированные стратегии получения с использованием электрокардиограммы или респираторного мониторинга могут смягчать эффекты движения, но уменьшать временное разрешение. В настоящее время разрабатываются фотоакустические системы визуализации с быстрым переключением между полосами волн для получения по существу одновременных мультиспектральных данных, эффективно замораживая движение.

Регуляторное одобрение и возмещение средств для систем фотоакустической визуализации все еще находятся на ранних стадиях. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США очистило ограниченное количество фотоакустических устройств для использования в клинических исследованиях, но пока не использовало их для конкретных показаний сосудистых заболеваний в качестве основного диагностического инструмента. Создание клинической доказательной базы посредством хорошо продуманных многоцентровых испытаний с адекватной статистической мощностью и стандартизированными протоколами визуализации является приоритетом для этой области.

Будущее Перспективы и сроки клинического перевода

Траектория технологии фотоакустической визуализации предполагает, что клинический перевод ускорится в течение следующих пяти-десяти лет. Несколько факторов поддерживают этот прогноз. Во-первых, разработка компактных, экономически эффективных лазерных источников на основе твердотельных технологий и волоконных лазеров сократила размер и стоимость системы, сделав клиническое развертывание более практичным. Во-вторых, сближение фотоакустической визуализации с установленными ультразвуковыми платформами означает, что дополнительные затраты на добавление фотоакустических возможностей к существующим ультразвуковым системам относительно скромны, особенно по мере того, как затраты на лазер продолжают снижаться.

Портативные и портативные фотоакустические устройства визуализации уже входят в клинические исследовательские установки. Эти системы, весящие менее 10 килограммов и интегрированные с коммерческими ультразвуковыми зондами, позволяют визуализировать у постели кровати, в амбулаторных клиниках или в операционных. Потенциал оценки оксигенации тканей в пунктах оказания помощи в критической помощи, травматологии и хроническом лечении ран стимулирует коммерческие инвестиции и клинический интерес.

Искусственный интеллект и машинное обучение будут играть все более важную роль в реконструкции фотоакустических изображений, спектральном размешивании и поддержке клинических решений. Подходы глубокого обучения, обученные на больших наборах данных парных фотоакустических изображений и измерениях наземной правды, уже показали способность уменьшать артефакты реконструкции и улучшать количественную точность. Классификация фотоакустических спектров машинного обучения для характеристики тканей, такая как различение богатых липидами от волокнистых бляшек, изучается в качестве диагностического средства для оценки сосудистых заболеваний.

В следующем десятилетии фотоакустическая визуализация, скорее всего, станет дополнительной модальностью в мультимодальном сосудистом лучевом аппарате, а не заменой существующих методов. Его уникальная сила заключается в предоставлении функциональной информации о оксигенации крови и микрососудистой перфузии, которая в настоящее время недоступна для традиционных методов визуализации. По мере созревания технологии и накопления клинических данных фотоакустическая визуализация позиционируется для повышения точности диагностики, принятия решений о лечении и обеспечения более раннего вмешательства у пациентов с сосудистыми заболеваниями. Постоянное сотрудничество между инженерами, физиками, клиницистами и отраслевыми партнерами имеет важное значение для перевода этих достижений в обычную клиническую практику и, в конечном итоге, для улучшения результатов лечения пациентов по всему спектру сосудистой патологии.