Новые биоразлагаемые материалы для временных кардиостимуляторов

Введение: необходимость в временных кардиологических решениях

Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной смерти во всем мире, унося примерно 17,9 миллиона жизней каждый год. Традиционные сердечные устройства — стенты, кардиостимуляторы, клапаны сердца и сосудистые трансплантаты — предназначены для постоянной имплантации. В то время как спасающие жизнь, эти постоянные имплантаты несут долгосрочные риски: хроническое воспаление, фиброз, инфекция, миграция устройств и необходимость в пересмотре операций. У педиатрических пациентов постоянные устройства устаревают по мере роста пациента, что требует нескольких процедур замены. Растущее признание этих ограничений привело к сдвигу парадигмы в сторону биоразлагаемых материалов, которые обеспечивают временную структурную или электрическую поддержку, а затем безопасно разрушаются в организме, устраняя необходимость хирургического удаления и уменьшая долгосрочные осложнения.

Биоразлагаемые сердечные устройства представляют собой сближение материаловедения, биоинженерии и сердечно-сосудистой медицины. Инженерные материалы, которые резорбируют контролируемым образом, исследователи стремятся использовать естественные процессы заживления организма при минимизации реакции инородного тела. В этой статье рассматриваются новые классы биоразлагаемых материалов - синтетические полимеры, металлы и природные биополимеры - их применение во временных сердечных устройствах, текущий клинический прогресс и проблемы, которые остаются до широкого распространения.

Обоснование для биоразлагаемых кардиоустройств

Постоянные сердечные имплантаты, хотя и эффективны, накладывают пожизненное бремя. Стент остается в артерии на неопределенный срок, создавая риски позднего тромбоза стента и неоатеросклероза. Пейсмейкерные лиды вводят инородное тело, которое может вызвать венозную окклюзию, перелом свинца или инфекцию - часто требующие процедур экстракции, которые несут значительную заболеваемость. Для пациентов, нуждающихся только в кратковременной механической поддержке - например, после инфаркта миокарда или во время восстановления после сердечной операции - временное, резорбируемое устройство было бы идеальным.

Биоразлагаемые материалы предлагают несколько неоспоримых преимуществ:

  • Устранение вторичных вмешательств: Нет необходимости в хирургическом удалении, снижении госпитализации, затрат и процедурных рисков.
  • Снижается длительное воспаление: По мере деградации материала инородный стимул организма спадает, позволяя ткани вернуться в более естественное состояние.
  • Потенциал для доставки лекарств: Биоразлагаемые матрицы могут быть загружены противовоспалительными или про-заживляющими агентами, которые высвобождаются по мере деградации устройства.
  • Эшафот регенерации тканей: В сердечной тканевой инженерии биоразлагаемый эшафот обеспечивает временную механическую поддержку, одновременно поощряя инфильтрацию клеток и осаждение внеклеточного матрикса.

Эти преимущества стимулировали интенсивные исследования материалов, которые уравновешивают механические характеристики, кинетику деградации, биосовместимость и масштабируемость производства.

Виды новых биоразлагаемых материалов

В настоящее время изучается широкий спектр материалов для временных сердечных устройств. Их можно в широком смысле разделить на синтетические полимеры, биоразлагаемые металлы и природные биополимеры. Каждый класс предлагает различные преимущества и компромиссы.

Синтетические полимеры

Синтетические биоразлагаемые полимеры являются наиболее широко изученным классом для временных сердечных имплантатов.Ключевым их преимуществом является способность точно настраивать скорости деградации, механические свойства и профили высвобождения лекарств с помощью химии сополимеров и молекулярной массы.

Полилактовая кислота (PLA) и полигликолевая кислота (PGA)] являются рабочими лошадками поля. PLA медленно деградирует (более 1-3 лет) и сохраняет прочность в течение месяцев, что делает его пригодным для стентов, которые должны поддерживать сосуд во время ремоделирования. PGA деградирует быстрее (недели до месяцев) и часто сополимеризируется с PLA для формирования PLGA (поли(молочная когликолевая кислота)] . Скорость деградации PLGA может быть настроена путем изменения соотношения лактид:гликолид, предлагая временные рамки от недель до более года. PLGA используется в биорезорбируемых сосудистых каркасах с лекарственным покрытием и показывает отличную биосовместимость.

Поликапролактон (PCL) разлагается очень медленно (>2 года) и часто смешивается с полимерами, быстро разрушающимися для корректировки свойств. Для кардиологического применения PCL был исследован в устройствах долгосрочной поддержки, где требуется постепенный переход нагрузки на целебную ткань.

Среди наиболее успешных клинических продуктов на основе синтетических полимеров — Abbott Absorb BVS (биорезорбируемый сосудистый каркас), изготовленный из поли(L-лактида) (PLLA).Несмотря на возникшие коммерческие проблемы, платформа продемонстрировала возможность полностью резорбируемого стента в коронарных артериях. Более поздние итерации, такие как Магмарис каркас (Biotronik), сочетают магниевый каркас с покрытием PLGA, используя как металлические, так и полимерные свойства.

Биоразлагаемые металлы

Биоразлагаемые металлы обеспечивают превосходную механическую прочность по сравнению с полимерами, что делает их привлекательными для несущих приложений, таких как стенты, ортопедические имплантаты и устройства временного закрытия сердца.

Магнийовые сплавы были на переднем крае. Магний необходим для метаболизма человека и разлагается через коррозию в физиологической среде, производя ионы Mg2+, которые безопасно выводятся. Ранние проблемы быстрого разложения и накопления водородного газа были решены путем легирования редкоземельными элементами (например, сплав WE43) и поверхностными покрытиями. Магмарис ] Эшафот представляет собой биорезорбируемый стент на основе магния второго поколения, который показал многообещающие клинические результаты с полной резорбцией в течение 12 месяцев.

Сплавы на основе цинка появились в качестве более недавней альтернативы. Цинк деградирует медленнее, чем магний, более тесно соответствуя временной шкале заживления артерий (12-24 месяца), и его продукты коррозии, как правило, биосовместимы. Исследования были сосредоточены на сплавах Zn-Mg и Zn-Cu для улучшения механической прочности и пластичности. Доклинические исследования в моделях свиней показывают благоприятное заживление и минимальное воспаление.

Сплавы на основе железа также были исследованы на предмет их высокой механической прочности, но их чрезвычайно медленная скорость деградации (годы) и потенциал для хронического воспаления имеют ограниченный клинический перевод.Новые железо-марганцевые сплавы и композитные подходы направлены на ускорение деградации при сохранении биосовместимости.

Природные биополимеры

Натуральные биополимеры, такие как шелковый фиброин, полученные из шелкопрядов, обеспечивают отличную биосовместимость, настраиваемую деградацию (через обработку) и механические свойства, подходящие для сердечной тканевой инженерии. Шелковый фиброин использовался для изготовления микропористых каркасов для миокардиальных пластырей, демонстрируя хорошее прикрепление клеток и неоваскуляризацию. Его побочные продукты деградации являются аминокислотами, которые безвредно метаболизируются.

Коллаген и гелатин являются другими природными полимерами, широко используемыми в сердечных пластырях на основе гидрогеля. Их основное ограничение — плохая механическая прочность, часто требующая сшивания или комбинации с синтетическими полимерами.Читозан, полученный из хитина, исследуется на предмет его антибактериальных свойств и способности доставлять факторы роста для восстановления сердца.

Применение во временных кардиоустройствах

Биоразлагаемые материалы применяются в различных сердечных устройствах, каждый из которых имеет уникальные требования к материалу.

Биорезорбируемые стенты для коронарной болезни артерий

Биорезорбируемые стенты (BRS) являются флагманским применением. В отличие от постоянных металлических стентов, которые остаются в артерии навсегда, BRS обеспечивают временные строительные леса для предотвращения ранней отдачи, а затем разлагаются, позволяя сосуду восстанавливать естественную вазомоцию и снижая риск поздних нежелательных явлений. BRS первого поколения, использующий PLLA (Absorb), страдал от более высоких показателей тромбоза, связанного с устройством, из-за более толстых распорок и неполной эндотелиализации. BRS второго поколения используют более тонкие распорки, улучшенные полимеры или магниевые сплавы (Magmaris), что приводит к лучшим результатам. Текущие клинические испытания оценивают полностью полимерные стенты следующего поколения с более быстрой резорбцией и лучшей доставкой.

Недавние мета-анализы показывают, что с улучшенными методами отбора и развертывания пациентов BRS может достичь сопоставимой безопасности со стентами, удаляющими лекарства, предлагая при этом преимущество судна без посторонних тел после резорбции.

Временные Pacemaker свинцовые и электроды

Традиционные постоянные приводы кардиостимулятора связаны с долгосрочными осложнениями, такими как перелом свинца, инфекция и венозная обструкция. Для пациентов, нуждающихся только в краткосрочной процеживании — например, после операции на сердце или в качестве моста к восстановлению — биоразлагаемые провода могут устранить необходимость в экстракции. Исследователи разработали , основанные на шелковом фиброине , провода на основе шелка, которые растворяются через недели, а также Zn-Mn , сплавные провода, которые проводят электричество и безопасно деградируют. Знаковое исследование 2021 года продемонстрировало полностью биорезорбируемое устройство кардиостимулятора, которое беспроводным образом питает себя, полностью деградирует и избегает необходимости во второй операции. Это открывает дверь для временной сердечной электротерапии для инфекций, послеоперационного восстановления или педиатрических приложений, где устройство будет переросло.

Кардиологические пятна и каркасы для тканевой инженерии

Для пациентов с поврежденным миокардом (например, после сердечного приступа) биоразлагаемые каркасы обеспечивают временную механическую поддержку и субстрат для доставки клеток или инфильтрации клеток-хозяев. Шелковый фиброин и каркасы были протестированы в доклинических моделях, демонстрируя улучшенную функцию желудочков и снижение образования рубцов. Некоторые пластыри включают микрошерстяные поверхности для прямого выравнивания клеток и электрической проводимости. Идеальный каркас деградирует со скоростью, которая соответствует образованию новой функциональной ткани — обычно несколько месяцев. Недавняя работа над композитными каркасами из PLGA-шелка демонстрирует улучшенные механические свойства и контролируемую деградацию для сердечных применений.

Ключевые свойства и механизмы деградации

Успех биоразлагаемого кардиологического устройства зависит от тонкого баланса свойств.Деградация должна быть предсказуемой и контролируемой: слишком быстрой, а устройство выходит из строя преждевременно; слишком медленной, и оно ведет себя как постоянный имплантат, побеждая цель.Для полимеров деградация протекает посредством гидролиза (а иногда и ферментативного расщепления), разбивая длинные цепи на олигомеры и мономеры, которые метаболизируются или выводятся. Для металлов коррозия происходит посредством электрохимических реакций, производя ионы металлов, которые транспортируются и очищаются организмом.

Механическая целостность должна поддерживаться в течение необходимого периода поддержки. Для коронарного стента это обычно 3-6 месяцев, в течение которых сосуд реконструируется. Материал также должен поддерживать достаточную радиальную прочность для предотвращения отдачи, не будучи слишком громоздким. Модификации поверхности, такие как покрытия, смягчающие лекарственные средства, пассивирующие слои или микротекстирование, могут модулировать деградацию, улучшать биосовместимость или доставлять терапевтические агенты.

Биокомплектность имеет первостепенное значение. Продукты деградации не должны провоцировать чрезмерное воспаление, цитотоксичность или тромбоз. Для сплавов магния необходимо управлять локальной щелочностью и выделением водородного газа. Для синтетических полимеров молочная кислота (из PLA) может понижать местный рН, потенциально вызывая воспаление, если концентрация высока. Соотношения сополимеров, архитектура каркаса и перфузия используются для смягчения этих эффектов.

Клинические испытания и нормативные утверждения

Путь от скамейки до кровати для биоразлагаемых сердечных устройств был постепенным, но ускоряющимся. Первым CE-маркированным биорезорбируемым стентом был Absorb BVS (Abbott), одобренный в Европе в 2011 году. Хотя изначально успешные, долгосрочные данные реестра показали более высокие показатели тромбоза каркаса по сравнению с металлическими стентами, предназначенными для лекарственных средств, что привело к решению Abbott прекратить продажи в 2017 году. Однако это проложило путь для улучшенных конструкций.

Магмарис Магниевый стент (Biotronik) получил маркировку CE в 2016 году для лечения коронарных де-ново поражений. Клинические исследования, такие как BIOSOLVE-II и -IV, продемонстрировали отличные результаты безопасности и эффективности при очень низких показателях сердечной смерти и тромбозе каркаса при 3-летнем наблюдении. Магмарис представляет собой гибридный подход: магниевый каркас с покрытием PLGA, которое элюирует сиролимус. Устройство полностью рассасывается примерно через 12 месяцев, восстанавливая проходимость сосудов и гибкость.

Для временных кардиостимуляторов клинические переводы являются более ранней стадией. Полностью резорбируемый кардиостимулятор, о котором сообщалось в Nature в 2021 году еще не поступил в испытания на людях, но представляет собой доказательство концепции, которое привлекло значительное внимание. Другие доклинические устройства были протестированы на моделях мелких и крупных животных с многообещающими результатами для беспроводных, биоразлагаемых систем прокладки.

Регулирующие органы, такие как FDA и EMA, выпустили руководящие документы для биорезорбируемых медицинских устройств, подчеркивая необходимость долгосрочного наблюдения для подтверждения деградации и поздней безопасности. Европейское общество кардиологов также предоставило позиционные документы по использованию BRS.

Современные проблемы и текущие исследования

Несмотря на прогресс, остаются некоторые препятствия, прежде чем биоразлагаемые сердечные устройства станут обычными клиническими инструментами.

Контролируемая и предсказуемая деградация

Индивидуальная изменчивость пациента — в рН, активности ферментов, кровотоке и составе тканей — может привести к непоследовательной деградации. Исследователи разрабатывают умные покрытия , которые реагируют на местные стимулы (например, рН или температуру) для модуляции деградации. Другой подход заключается в разработке композитных материалов с несколькими фазами деградации, обеспечивая предсказуемую потерю механической прочности.

Механическое исполнение

Биоразлагаемые полимеры обычно имеют меньшую прочность, чем постоянные металлы, такие как кобальт-хром. Это приводит к более толстым распоркам в стентах, что повышает риск тромбогенности. Новые высокопрочные полимеры и ориентированные методы кристаллизации исследуются для достижения более тонких распорок без ущерба для радиальной прочности. Для сплавов магния приоритетом остается повышение утомляемости и пластичности.

Иммунный и воспалительный ответ

Даже биосовместимые материалы могут вызывать реакции инородного тела во время деградации. Воспаление, опосредованное макрофагом, может препятствовать заживлению тканей. Исследователи включают иммуномодулирующие препараты, такие как эверолимус, сиролимус или рапамицин, в устройства для ослабления воспаления без ущерба для деградации. Клинические исследования BRS, облегчающего использование лекарств показывают, что такие покрытия эффективны для снижения рестеноза и воспаления.

Масштабируемость и стоимость производства

Производство биоразлагаемых устройств с постоянным качеством и в больших масштабах является сложной задачей. Полимеры чувствительны к условиям обработки (температура, сдвиг), а металлические сплавы требуют точного литья и экструзии. Аддитивное производство (3D-печать) предлагает потенциал для имплантатов для конкретных пациентов с контролируемой пористостью и профилями деградации, но нормативное утверждение и стоимость остаются барьерами. Сообщается о достижениях в биорезорбируемых каркасах с 3D-печатью , но клиническое принятие все еще зарождается.

Будущие направления

В следующем десятилетии биоразлагаемые сердечные устройства станут более сложными. Ключевые новые тенденции включают:

  • Умные реагирующие материалы: Гидрогели или полимеры, которые изменяют свойства в ответ на механическое напряжение, рН или ферментативную активность, что позволяет адаптивную поддержку.
  • Терапевтическая интеграция: Устройства, действующие как каркас, так и склад доставки лекарств, высвобождая антипролиферативные, противовоспалительные или проангиогенные агенты с контролируемой скоростью.
  • Многофункциональные композиты: Комбинирование металлического сердечника для прочности с полимерной оболочкой для элюирования лекарственного средства и с учетом деградации.
  • Пациент-специфическая настройка: Использование визуализации и вычислительного моделирования для проектирования устройств с профилями деградации, соответствующими временной шкале исцеления человека.
  • Беспроводная и безбатаречная функциональность: Для временных электронных устройств, таких как кардиостимуляторы, интеграция биорезорбируемых батарей и беспроводная передача энергии будет большим скачком вперед.

Сотрудничество между учеными-материалистами, кардиологами и регулирующими органами будет иметь важное значение для ускорения перевода.По мере совершенствования производственных методов и накопления долгосрочных клинических данных биоразлагаемые сердечные устройства могут стать стандартом ухода за многими показаниями, уменьшая нагрузку на постоянные имплантаты и улучшая качество жизни пациентов.

Заключение

Новые биоразлагаемые материалы - синтетические полимеры, такие как PLGA, биоразлагаемые металлы, такие как магний и цинковые сплавы, и природные биополимеры, такие как шелковый фиброин - меняют ландшафт временных сердечных устройств. От биорассасывающихся стентов, которые восстанавливают вазомоцию, до растворимых кардиостимуляторов, которые устраняют процедуры экстракции, эти материалы обещают уменьшить долгосрочные осложнения и согласоваться с естественным исцелением организма. В то время как проблемы в контроле деградации, механической прочности и производстве сохраняются, продолжающиеся исследования и клинический прогресс неуклонно преодолевают их. Будущее кардиологической помощи движется к временным, биосовместимым и умным устройствам, которые заживают с пациентом, а затем исчезают, оставляя только здоровые ткани позади.