Table of Contents

Тяжёлые повреждения тканей, возникающие при остеопорозе, травме, резекции опухоли или врожденных деформациях, требуют стратегий восстановления, которые восстанавливают как структурную целостность, так и биологическую функцию. Традиционные подходы опираются на аутотрансплантаты или аллотрансплантаты, однако эти методы сталкиваются с присущими им ограничениями, включая заболеваемость донорских участков, недостаточное снабжение, переменную резорбцию трансплантата и риск передачи заболевания. За последнее десятилетие достижения в биоматериалах катализировали развитие инъекционных систем, которые сочетают минимально инвазивную доставку с контролируемым механическим поведением. Эти составы могут вводиться чрескожно или через небольшие разрезы, соответствовать нерегулярным дефектным геометриям и устанавливаться in situ для обеспечения немедленной несущей поддержки. Их способность интегрироваться с костью хозяина при постепенной замене нативной тканью позиционирует их как преобразующие инструменты в ортопедии, черепно-лицевой хирургии и стоматологии.

В данной статье рассматриваются фундаментальные требования, классы материалов, стратегии усиления и клинические соображения для инъекционных биоматериалов, предназначенных для восстановления твердой ткани.Основной упор делается на достижение механической прочности, сравнимой с родной костью, при сохранении биосовместимости и биоактивности.

Клиническая потребность в минимально инвазивном восстановлении твердых тканей

Глобальное бремя костных расстройств существенно. Вертебральные компрессионные переломы, остеопорозные костные дефекты, непрофсоюзные переломы и черепно-челюстно-лицевые дефекты представляют собой растущий клинический спрос. Открытые хирургические процедуры, будучи эффективными, несут риски инфекции, длительной реабилитации и неоптимальных косметических исходов. Минимально инвазивные методы, основанные на инъекционных материалах, набрали силу, поскольку они уменьшают хирургическую травму, сокращают пребывание в больнице и позволяют лечить дефекты, к которым трудно получить доступ.

В вертебропластике и кифопластике, например, инъекционные полиметилметакрилатные (ПММА) цементы десятилетиями использовались для стабилизации переломов позвонков. Однако ПММА не обладает биоактивностью, не резорбирует и может вызывать термический некроз при полимеризации. Новые цементы фосфата кальция и композиционные материалы направлены на преодоление этих недостатков, предлагая разлагаемость, остеопроводимость и механические свойства, более согласованные с канциллярной костью.

Основные свойства инъекционных замен костного трансплантата

Для создания успешного инъекционного биоматериала требуется балансировать несколько, часто конкурирующих, атрибутов. Для применения в твердых тканях критически важны следующие параметры:

  • Механическая прочность и соответствие модуля:] Материал должен выдерживать сжимающие силы, сдвиг и циклическую нагрузку без катастрофического сбоя. Для несущих участков, как правило, для канцельной кости требуются силы сжатия в диапазоне 10-50 МПа, в то время как корковая кость требует значений, превышающих 100 МПа. Эластичный модуль должен быть настроен, чтобы избежать экранирования от напряжения и способствовать переносу нагрузки на соседнюю ткань.
  • Инъекционность и когезивность: Формулировка должна проходить через иглу или канюлю малого калибра без фазового разделения или фильтрующего прессования. Сплочённость предотвращает разрушение материала при контакте с жидкостями во время доставки и во время установки.
  • Время установки и время обработки окна: Клинически приемлемое время установки колеблется от 5 до 15 минут. Слишком быстрый набор ставит под угрозу инъекционность; слишком медленный набор рискует смещение материала до того, как он наберет силу.
  • Биосовместимость и неиммуногенность: Материальные компоненты и продукты их деградации не должны вызывать хроническое воспаление, цитотоксичность или аллергические реакции. Химия поверхности должна способствовать адгезии и пролиферации клеток.
  • Биоактивность и остеопроводимость: Материал должен поддерживать прикрепление, дифференцировку и минерализацию остеобластов. В идеале он также проявляет остеоиндуктивность (способность рекрутировать и дифференцировать стволовые клетки в направлении остеогенной линии).
  • Контролируемая деградация: Скорость резорбции должна соответствовать темпам образования новых тканей. Преждевременная потеря механической поддержки может привести к коллапсу дефекта, в то время как чрезмерно медленная деградация препятствует полному ремоделированию.
  • Радиопрозрачность: Видимость под флюороскопией или рентгеном необходима для точного размещения во время минимально инвазивных процедур.

Классы материалов для инъекционных формул

Цементы фосфата кальция (CPCs)

КПК самозатвердевают через реакцию растворения-осадка, образующую гидроксиапатитную (ГК) или щетитовую фазу, близко напоминающую минеральный компонент кости. Их основное преимущество - химическое и кристаллографическое сходство с нативным костным минералом, что способствует непосредственному связыванию и ремоделированию. Настройка может контролироваться путем выбора прекурсоров фосфата кальция, соотношения жидкости к порошку и добавления установочных ускорителей или замедлителей. Прочность сжатия КПК колеблется от 20 до 80 МПа, и они могут быть микро- или макропористыми в зависимости от добавок для обработки.

Несмотря на эти преимущества, КПК хрупки, с прочностью на разрыв обычно менее 1 МПа·м1/2, и их инъекционная способность может быть нарушена при нажатии фильтра во время экструзии.

Биоактивные стекла и стеклянная керамика

Биоактивные очки, такие как 45S5 Bioglass, выделяют растворимые кремнезем, кальций и фосфатные ионы при гидратации. Эти ионные виды стимулируют экспрессию остеогенных генов и образуют слой гидроксилкарбоната апатита, который прочно связывается с костью. В качестве инъекционных материалов биоактивные очки часто включаются в качестве частиц в пасту-носитель или в сочетании с КПК. Их высокая поверхностно-реактивность может ускорить настройку и повысить биоактивность. Однако присущая им хрупкость и трудности в достижении когезивных инъекционных паст остаются проблемами. Модификации с использованием полимерных добавок или композиций, полученных из соляного геля, улучшили управляемость и механическую производительность.

Композиты на основе полимеров

Синтетические и природные полимеры используются для улучшения инъекционной способности, прочности и биологического поведения систем на основе керамики.Общие биоразлагаемые полимеры включают поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислота) и их сополимеры (PLGA), а также природные полимеры, такие как желатин, хитозан, гиалуроновая кислота и альгинат. В сочетании с керамическими наполнителями (например, HA, β-трикальцийфосфат, биологически активное стекло) эти композиты достигают прочности на сжатие 5-45 МПа, снижения хрупкости и усиления инфильтрации клеток из-за биодеградации полимерной фазы.

Термочувствительные гидрогели, особенно те, которые основаны на хитозане-β-глицерофосфате или полоксамере, могут быть введены в виде соля, который гели при температуре тела, служа как носитель, так и материал интерфейса мягких тканей к кости. Их механические свойства обычно ниже, чем у КПК, поэтому они преимущественно используются в не несущих нагрузку дефектах или в виде составных матриц с керамической армированием.

Магний-базированные металлические биоматериалы

Магний и его сплавы предлагают уникальную комбинацию биоразлагаемости, высокой прочности-весовой пропорции и упругого модуля, близкого к кортикальной кости (40-45 ГПа). Недавний прогресс в развитии сплава и защитных покрытий смягчил быструю коррозию и эволюцию водородного газа, которые исторически ограничивали их клиническое использование. Для инъекционных применений частицы Mg или микропорошки смешиваются с фазой-носителем. Как корродирует Mg, он высвобождает ионы Mg 2 + , которые стимулируют остеогенез и ангиогенез, а побочные продукты коррозии могут быть буферизованы окружающей средой в контролируемых количествах. Механическое усиление, обеспечиваемое частицами Mg, также улучшает сжимающую и гибкую прочность композита за пределами аккуратной матрицы.

Стратегии усиления для повышения механической силы

Нативная кость представляет собой элегантный композит коллагена и минеральных наночастиц, который достигает как жесткости, так и вязкости. Инъекционные биоматериалы должны воспроизводить эту производительность в пределах ограничений протекающего предшественника. Следующие подходы к укреплению показали перспективу.

Наномасштабные подкрепления

Включение нановолокон, нанопроводов или наночастиц может значительно улучшить механические свойства с минимальным воздействием на инъекционность. Были исследованы наногидроксиапатит (nHA), оксид графена (GO), углеродные нанотрубки (CNT) и целлюлозные нанокристаллы. Например, листы GO, функционализированные поли(этиленгликоль), диспергированные в CPC, могут увеличить прочность на сжатие на 40-60% и улучшить прочность на разрыв через мостик трещины и отклонение. Аналогичным образом, CNT, загруженные в фракции с низким весом (0,5-2 мас.%), значительно усиливают гибкий модуль и уменьшают хрупкость без цитотоксических эффектов при функционирования поверхности. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения равномерной дисперсии и избежать агрегации, которая может забивать иглы или создавать механические слабые места.

Усиление волокон для жесткости

Прерывистые короткие волокна (углеродные волокна, полимерные волокна, такие как поликапролактон, или резорбируемые волокна Витригеля) могут быть включены в инъекционные пасты. По мере отверждения материала волокна мостиков трещин и увеличения работы трещин. Исследования на КПК, содержащих полипропиленовые волокна массой 5-15 мас.%, показали двукратное увеличение прочности на изгиб и десятикратное увеличение ударопрочности. Длина волокна (0,1-3 мм) должна быть оптимизирована, чтобы избежать вмешательства в поток через сопло или канюлю.

Двухуровневые и взаимопроникающие сети

Особенно эффективной концепцией является комбинация двух независимых путей полимеризации. Например, состав КПК может включать биоразлагаемый гидрогель, который подвергается ковалентному сшиванию сразу после инъекции. Сеть гидрогеля придает когезистую прочность и предотвращает вымывание, в то время как керамическая фаза обеспечивает сжимающую стойкость. Эти системы двойного сцепления могут достигать прочности на сжатие, превышающей 90 МПа, и демонстрировать улучшенное поведение усталости. Межпроникающие полимерные сети хитозана и желатина, сшитые с генипином или трансглутаминазой, в сочетании с керамическими частицами, представляют собой другую развивающуюся платформу.

Доставка аппарата и клинический рабочий процесс

Клиническое развертывание инъекционных биоматериалов требует тщательного внимания к смешиванию, доставке и установлению контроля. Распространены предварительно заполненные двухкамерные шприцы, где порошок и жидкость смешиваются непосредственно перед инъекцией. Статические или динамические смесители обеспечивают однородность. Вязкость пасты должна быть достаточно низкой для инъекции через иглу 10-14-го калибра, но достаточно высокой, чтобы предотвратить утечку в окружающую ткань.

Время установки часто подстраивается такими добавками, как лимонная кислота (для действия ускорителя) или хитозан (для замедления). Добавление компьютерной томографии (КТ) или фтороскопического наведения позволяет точно разместить. Для увеличения позвонков канюля вводится через корсет, а материал вводится при визуализации в режиме реального времени для мониторинга наполнения и обнаружения экстравазии.

В недавней работе также изучалось использование роботизированных инжекторных систем и обратной связи на основе изображений для оптимизации скорости потока и давления, снижая риск утечки цемента.

Механизмы биоактивности и остеоинтеграции

Помимо механических характеристик, инъекционный биоматериал должен способствовать заживлению костей. Это включает в себя последовательность событий: адсорбция белков из крови и тканевых жидкостей, адгезия и миграция остеогенных клеток, отложение минерализованной матрицы и возможную замену ламелярной кости. Идеальный инъекционный материал должен представлять микро- и нанотопографию, которая имитирует внеклеточный матрикс, высвобождать остеоиндуктивные сигналы и деградировать в темпе, который позволяет прогрессировать васкуляризацию и ремоделирование.

Включение факторов роста, таких как костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) или фактор роста фибробластов (FGF), в инъекционные композиции продемонстрировало ускоренное заживление в доклинических моделях. Однако оптимизация дозы и контролируемое высвобождение остаются критическими, чтобы избежать эктопического образования костей или чрезмерной стимуляции. Системы носителей, такие как микросферы PLGA, липосомы или мезопористые биоактивные стеклянные наночастицы, используются для встраивания факторов роста в инъекционную матрицу.

Некоторые материалы, такие как биоактивные очки и кремниевые фосфаты кальция, стимулируют остеогенез посредством прямой ионной сигнализации, а не экзогенных факторов роста. Эта «внутренняя биоактивность» может упростить регуляторные пути, все еще достигая надежной регенерации костей.

Текущие ограничения и неудовлетворенные клинические потребности

Несмотря на значительный прогресс, некоторые препятствия сохраняются до того, как инъекционные биоматериалы могут полностью заменить аутотрансплантаты по всем показаниям.

  • Устойчивость к усталости и долгосрочная стабильность: Большинство инъекционных цементов хрупкие и склонны к усталостному перелому при циклической нагрузке. В местах с весом, таких как бедренная головка или плато голени, катастрофический отказ может произойти до того, как произойдет достаточный вспышек кости.
  • Выделение прочности деградации: Материалы, которые быстро разрушаются, преждевременно теряют механическую поддержку. Балансировка этих аспектов требует сложных композитных архитектур и адаптивной кинетики деградации.
  • Риск заражения: Любой чужеродный материал может стать нидусом для бактериальной колонизации. Разработаны инъекционные биоматериалы, элюирующие антибиотики (например, Гентамицин-загруженные КПК), но устойчивая эффективность против устойчивых организмов все еще находится в стадии исследования.
  • Реологическая предсказуемость: Небольшие изменения температуры окружающей среды, методика смешивания или содержание влаги в порошке могут изменить вязкость и время установки, что приводит к непоследовательным клиническим результатам.
  • Регуляторный путь: Демонстрация эквивалентности существующим предикатным устройствам или доказательство безопасности и эффективности посредством клинических испытаний может быть длительным и дорогостоящим, особенно для новых комбинированных продуктов, которые включают биологические препараты или клетки.

Новые рубежи в инъекционных биоматериалах

3D-печатные инъекционные леса

Достижения в области 3D-печати теперь позволяют изготавливать пористые имплантаты, специфичные для пациента, которые могут быть введены в компактной форме, а затем расширены или фиксированы по форме in situ. Полимеры памяти формы, материалы на основе нитинола и модифицированные КПК могут быть напечатаны в сжатой архитектуре, которая расширяется при гидратации или изменении температуры. Этот подход сочетает в себе преимущества предоперационного планирования и настройки с минимальной инвазивностью инъекции.

Генно-активированные матрицы

Инъекция невирусных векторов, несущих остеогенные гены (например, BMP-2 или Runx2), встроенных в биоразлагаемый носитель, позволяет локально трансфектировать клетки, которые мигрируют в место дефекта. Генно-активированные инъекционные матрицы показали перспективность в преодолении дефектов критического размера на животных моделях, уменьшая потребность в доставке рекомбинантных белков в высоких дозах.

Искусственный интеллект и машинное обучение

Модели машинного обучения используются для прогнозирования оптимальных композиционных соотношений для инъекционной и максимальной прочности. Путем обучения наборам данных параметров формулирования эти алгоритмы могут идентифицировать неинтуитивные комбинации, которые достигают целевых свойств, ускоряя открытие материала. В будущем такие модели могут быть интегрированы в клинику для адаптации материалов в режиме реального времени на основе данных визуализации конкретного пациента.

Умные и стимул-чувствительные системы

На горизонте находятся материалы, реагирующие на рН, ферментативную активность или механическую нагрузку. Например, инъекционные гидрогели, которые застывают при воздействии щелочной микросреды активного ремоделирования костей, могут обеспечить адаптивную поддержку именно там и тогда, когда это необходимо. Аналогичным образом, самоисцеляющиеся инъекционные биоматериалы могут восстанавливать микротрещины автономно, продлевая срок службы имплантата, в то время как регенерация костей продолжается.

Заключение

Разработка инъекционных биоматериалов для восстановления твердой ткани эволюционировала от простых полимерных или цементных пробок до сложных, механически прочных композитов, которые активно участвуют в процессе заживления. Комбинируя химию фосфата кальция с полимерной или металлической армированием, наноразмерными добавками и контролируемой доставкой биологически активных сигналов, эти материалы теперь могут обеспечить немедленную механическую стабильность при поддержке полной окостенелой регенерации. Проблемы, связанные с устойчивостью к усталости, контролем деградации и клинической повторяемостью, остаются, но продолжающиеся достижения в двух-настройке составов, 3D-печати и искусственного интеллекта обещают закрыть эти пробелы. Поскольку область продолжает созревать, инъекционные биоматериалы готовы стать стандартом ухода за расширяющимся спектром ортопедических, стоматологических и черепно-лицевых применений, обеспечивая как структурное восстановление, так и биологический ремонт с минимальным хирургическим воздействием.

Дальнейшее чтение: Acta Biomaterialia: Инъекционные биоматериалы для восстановления костей & Биоматериалы FDA обзор & Клинические результаты инъекционного цемента фосфата кальция