Устойчивый синтез для активных Фармацевтические ингредиенты (апис)

Фармацевтическая промышленность сталкивается с растущим давлением, чтобы отделить производство лекарств от деградации окружающей среды. Активные фармацевтические ингредиенты (API) представляют собой сложные молекулы, часто синтезируемые через многоступенчатые последовательности, которые генерируют значительные отходы. E-фактор фармацевтического сектора, метрик, измеряющий отходы, образующиеся на килограмм продукта, может превышать 100, резко контрастируя с более низкими пределами в других химических отраслях. Эти отходы, часто состоящие из летучих органических растворителей, остатков тяжелых металлов и неорганических солей, накладывают значительные финансовые затраты и экологические обязательства. Регулирование и инициативы корпоративной ответственности, таким образом, ускоряют принятие устойчивых путей синтеза. Институт зеленой химии Американского химического общества (ACS) был ключевым в предоставлении рамок и показателей для руководства этим переходом.

Экологический и экономический императив для устойчивого синтеза API

Деловой аргумент в пользу зеленой химии в производстве API становится все более убедительным. Растворители обычно составляют от 50% до 80% массы, вовлеченной в традиционный пакетный процесс. Сокращение использования растворителей или переход на биопроизводные альтернативы непосредственно улучшает интенсивность процесса и снижает затраты на сырье. Высокие значения PMI напрямую коррелируют с увеличением расходов на удаление отходов, потребление энергии для восстановления растворителей и риски безопасности, связанные с обработкой легковоспламеняющихся или токсичных реагентов. Для препарата-блокбастера, производимого в многотонном масштабе, даже скромное 10%-е сокращение PMI может привести к экономии миллионов долларов в сырье и обработке отходов.

Регулирующие органы интегрируют оценки экологических рисков в процессы утверждения лекарств. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) требует оценки экологических рисков (ERA) в рамках заявки на получение разрешения на маркетинг. В Соединенных Штатах руководство FDA по качеству по дизайну (QbD) и аналитической технологии процессов (PAT) поощряет более глубокое понимание процессов, что часто приводит к более эффективным, менее расточительным производственным проектам. Критерии ESG инвесторов (экологические, социальные и управленческие) также подталкивают общественные фармацевтические компании к публичному отчету о своих показателях устойчивости, что делает зеленую химию основной бизнес-стратегией, а не просто академическим идеалом.

Основные стратегии развития зеленого API

Двенадцать принципов зеленой химии

Рамки, установленные Полом Анастасом и Джоном Уорнером, обеспечивают всеобъемлющее руководство по проектированию устойчивых химических процессов. В синтезе API несколько принципов имеют особый вес. Предотвращение отходов (Принцип 1) приоритет отдается рекультивации отходов. Катализ (Принцип 9) предпочтительнее стехиометрических реагентов. Саферные растворители и вспомогательные вещества (Принцип 5) подталкивает производителей к минимизации или замене опасных органических растворителей. Энергоэффективность (Принцип 6) стимулирует развитие реакций температуры окружающей среды и непрерывную обработку. Анализ в реальном времени для предотвращения загрязнения (Принцип 11) обеспечивает более жесткий контроль и уменьшенный неспецифический материал.

Предотвращение образования отходов и интенсификации процессов

Отходы являются наиболее заметным признаком неэффективности. В традиционной пакетной обработке этапы изоляции, экстракции и хроматографии потребляют огромное количество растворителя и энергии. Интенсификация процесса (PI) направлена на уменьшение размера оборудования и увеличение пропускной способности при резком сокращении отходов. PI может включать в себя объединение нескольких операций блока в один элемент оборудования. Интеграция реакции и разделения (например, реактивная дистилляция, мембранные реакторы) позволяет непрерывно удалять продукты, сдвигать равновесие и устранять необходимость в шагах по переработке вниз по течению. Это также снижает общий запас растворителей и потребность в энергии объекта.

Главная роль метрики

Для управления устойчивостью необходимо измерить. Помимо простого выхода реакции, отрасль опирается на набор показателей. E-фактор (общие отходы / кг продукта) обеспечивает быстрый снимок, в то время как (общая масса используемых материалов / кг API) предлагает более подробный аудиторский след. Атомная экономика измеряет, сколько исходного материала включено в конечный продукт. Реакционная эффективность массы (RME) сочетает в себе выход и экономию атомов для учета фактических экспериментальных условий. Фармацевтический круглый стол ACS Green Chemistry Institute (GCIPR) стандартизировал эти показатели, чтобы позволить компаниям сравнивать свои процессы и устанавливать цели улучшения.

Трансформационные технологии в производстве API

Биокатализатор и инженерные ферменты

Сближение биотехнологии и химического синтеза сделало биокатализатор краеугольным камнем устойчивого производства API. Ферменты действуют как высокоспецифические катализаторы, работающие в водных, окружающих условиях. Традиционные химические катализаторы часто борются с избирательностью (химио-, регио- или стерео-), что приводит к защите групповых стратегий и более низким урожаям. Биокатализаторы, отточенные посредством направленной эволюции, предлагают беспрецедентную точность. Нобелевская премия по химии 2018 года, присужденная Фрэнсис Арнольд за направленную эволюцию ферментов, подчеркивает трансформационный потенциал этой области.

Ферменты могут катализировать преобразования, которые, как известно, трудно выполнять чисто с помощью обычной химии, включая асимметричные сокращения, окисления и образования углеродно-азотных связей (трансаминазы). Они устраняют необходимость в катализаторах драгоценных металлов (таких как родий или рутений) и гидрировании под высоким давлением во многих процессах. Методы иммобилизации, такие как сшитые ферментные агрегаты (CLEA) или ковалентное присоединение к твердым опорам, позволяют восстанавливать и повторно использовать ферменты, резко снижая стоимость фермента на килограмм API. Знаковый случай процесса производства ситаглиптина, обсуждаемый ниже, прекрасно иллюстрирует, как инженерный биокатализ может заменить весь каталитический шаг высокого давления, повышая урожайность и устраняя отходы.

Химия потока и непрерывная обработка

Химия потока затрагивает одновременно несколько принципов зеленой химии. Реакции протекают в узких трубках или каналах, обеспечивая превосходный тепло- и массообмен. Это позволяет точно контролировать температуру и время пребывания, часто позволяя безопасно ускорять реакции перегрева растворителей. Небольшой объем реактора по своей сути повышает безопасность реакций с участием опасных промежуточных веществ, таких как нитраты, азидные образования и гидрирования. Отпечаток реактора значительно меньше, чем у серийного судна, снижая капитальные затраты и потребности в энергии объекта.

Технология также плавно интегрируется с Process Analytical Technology (PAT) и автоматизацией, позволяя контролировать качество в режиме реального времени и уменьшая потребность в трудоемком автономном отборе проб. FDA активно поощряет внедрение непрерывного производства для фармацевтических препаратов. Переход от пакетного к непрерывной обработке устраняет большие возможности всплеска, связанные с пакетным хранением, и позволяет постоянно оттекать из стабильного качественного материала. Масштабируемость химии потока достигается за счет «увеличения» (пропускания нескольких каналов параллельно), а не «расширения» (увеличение размера реактора), что упрощает передачу технологий из лаборатории в производство. Эти непрерывные системы являются технической основой для сквозного производства, где синтез API непосредственно связан с окончательной формулировкой.

Катализ: однородный, гетерогенный и органокатализ

Катализ остается двигателем зеленой химии. Гетерогенный катализ (например, палладий на углероде, никель Рани) упрощает разделение и восстановление катализаторов. Однако для сложных, стереоселективных преобразований, гомогенные катализаторы часто проявляют более высокую активность и селективность. Основной проблемой является отделение металла от API. Загрязнение металла следом является основной проблемой качества. Химия потока может помочь путем иммобилизации однородных катализаторов на твердых опорах, создавая гибридные системы. Органокатализ, используя небольшие органические молекулы (например, пролин, тиоуреас), обеспечивает безметаллическую альтернативу для асимметричных преобразований. Нобелевская премия 2021 года, присужденная Бенджамину Листу и Дэвиду Макмиллану за органокатализ, подчеркнула его важность для построения хиральных молекул без