Nyligen framsteg inom genomik omformar hur forskare och kliniker närmar sig sällsynta cancerformer - maligniteter som påverkar färre än 200.000 människor i USA varje år. Eftersom dessa cancerformer är sällsynta, de fick historiskt mindre forskningsinvesteringar, och behandlingsalternativen ofta släpas bakom dem för vanligare tumörer. Genomics, den omfattande studien av en organisms komplett uppsättning av DNA, inklusive alla dess gener, erbjuder nu en kraftfull väg för att identifiera de exakta inblandade genetiska drivkrafterna av dessa sjukdomar och för att utveckla terapier som riktar sig direkt.

Rollen av Genomics i att låsa upp sällsynt cancerbiologi

Genomics gör det möjligt för forskare att läsa hela den genetiska koden av en tumör - inte bara några gener utan hela exomet eller genomet. Genom att jämföra DNA av cancerceller med den av friska celler från samma patient, kan forskare identifiera mutationer som är unika för malignancy. För sällsynta cancerformer, där konventionella patologiklassificeringar kan erbjuda lite vägledning, kan denna molekylära profilering avslöja oväntade sårbarheter. Till exempel, gastrointestinala stromala tumörer (GIST) var en gång dåligt förståd, men ursprunglig genomborisk genomsklassificering.

Avancerade sekvenseringstekniker

Nästa generations sekvensering (NGS) plattformar har dramatiskt minskat kostnaden och ökat hastigheten av genomisk analys. Hel-exom sekvensering (WES) läser proteinkodningsregionerna - cirka 1-2% av genomet - där de flesta sjukdomsframkallande mutationer finns. Hel-genomsekvensering (WGS) läser hela DNA, fångar icke-kodande regioner som också kan påverka cancerbeteende. För sällsynta cancerformer är WES ofta tillräcklig för att identifiera verkansbara mutationer.

Identifiering av genetiska mutationer

Det primära målet med genomisk analys i sällsynta cancerformer är att identifiera mutationer som kan riktas av befintliga läkemedel eller den punkten mot ny läkemedelsutveckling. Utöver den välkända ] TP53 ] och ]]] KRAS mutationer, som är vanligare i frekventa cancerformer, uppvisar sällsynta cancerformer ofta unika genomsmåenden. Till exempel, epithelioid hemangioenftdothelioma, en vaskulär tumör nästan alltid en

Från mutation till riktad terapi: utvecklingsvägar

När en förare mutation bekräftas i en sällsynt cancer, vägen till en riktad terapi innebär flera steg: preklinisk validering, läkemedelsdesign eller återanvändning och klinisk testning. Eftersom sällsynta cancerformer har små patientpopulationer, traditionella storskaliga randomiserade försök är ofta ogenomförbara. Istället, regleringsorgan som FDA kan acceptera data från enarm försök eller från kombination analyser över flera sällsynta tumörtyper som delar samma mutation.

Direkt målsättning av muterade proteiner

Många riktade terapier är små molekyler avsedda att hämma det onormala proteinet som produceras av en muterad onkogen. Till exempel kan ]BRAF V600E ] mutation - hittas i flera sällsynta cancerformer inklusive hårig cell leukemi, Erdheim-Chester sjukdom, och vissa melanom - blockeras av läkemedel som som surafenib. På samma sätt, [FLT: 2]]]

Återanvändning av befintliga droger

Eftersom läkemedelsutveckling för en ny förening är dyrt och tidskrävande, återanvändning av läkemedel som redan godkänts för andra indikationer är en praktisk strategi för sällsynta cancerformer. Om genomisk profilering avslöjar en mutation som är känd för att svara på ett visst läkemedel i en vanlig cancer, kan samma läkemedel testas i den sällsynta cancern. Till exempel, crizotinib, ursprungligen godkänt för ]] ELK ] positiv icke-liten cellcancer, används nu för att behandla [FLT: 2]

Utmaningar i Genomics-Driven Therapy för sällsynta cancerformer

Trots löftet är det inte utan hinder att tillämpa genomik för att behandla sällsynta cancerformer. Tre huvudutmaningar dominerar: prov och databrist, tumör heterogenitet och höga kostnader.

Begränsade provstorlekar

Med så få patienter är ackumulerande nog genomiska data för att identifiera återkommande mutationer svårt. En mutation som förekommer i endast 1% av en vanlig cancer kan fortfarande representera tusentals patienter, men i en sällsynt cancer, samma frekvens översätter till endast en handfull individer. Detta gör det svårt att bevisa att en viss mutation är verkligen förare och inte en passagerare. Samarbetsregister, som Rare Cancers Europe registry, är data för att övervinna denna begränsning.

Tumor Heterogeneity

Även inom en enda sällsynt cancertyp kan tumörer vara genetiskt olika. Till exempel inkluderar rhabdomyosarcomas subtyper med ]]PAX3/7-FOXO1 ] fusioner samt fusionsnegativa former som drivs av distinkta mutationer. Denna heterogenitet innebär att en riktad terapi som är effektiv för en subset inte fungerar för en annan. Dessutom, som tumörer utvecklas under behandling, kan nya motståndsmutationer framträda.

Kostnad och tillgång

Att sekvensera en tumörs hela exome eller genom kostar fortfarande flera tusen dollar, och inte alla hälso- och sjukvårdssystem täcker det. Dessutom behandlas många sällsynta cancerpatienter på samhällssjukhus som saknar genomisk testinfrastruktur. Ansträngningar för att minska kostnaderna, såsom riktade genpaneler som täcker endast de mest användbara mutationerna, hjälper, men idealet är bred tillgång till omfattande profilering. Läkemedelsföretag och ideella organisationer har etablerat patienthjälp och gratis testprogram, men täckning är fortfarande ojämn globalt.

Framtida riktningar: Precision Medicine för alla sällsynta cancerformer

Nästa decennium lovar att påskynda integrationen av genomik i rutinmässig vård för sällsynta cancerformer. Flera trender konvergerar för att göra detta möjligt.

Integration med Immunoterapi

Genomics informerar också immunterapistrategier för sällsynta cancerformer. Tumörer med en hög mutationsbörda svarar ofta bättre på checkpoint-hämmare, och genomisk profilering kan identifiera dessa fall. Till exempel kan vissa sällsynta cancerformer orsakade av felmatch reparationsbrist, såsom en delmängd av livmoderhalsarkom, är mycket känsliga för pembrolizumab. Dessutom kan neoantigens förutspådda av genomiska data användas för att utforma personliga cancervacciner, ett tillvägagångsförsöks i kliniska studier för sällsynta tumörer.

Gene Editing och alternativa modaliteter

Teknik som CRISPR-Cas9 öppnar möjligheten att direkt korrigera förarmutationer, även om detta är i stort sett prekliniskt. För sällsynta cancerformer med en enda, väldefinierad genetisk orsak, såsom vissa germlinemutationer i ]] BRCA1/2 som predisponerar för sällsynta äggstockscancer, kan genredigering en dag erbjuda ett botemedel. Mer omedelbart, antisense oligonukleotider och RNA-interferens utvecklas: 1

Artificiell intelligens i sällsynt cancergenomik

Maskininlärningsalgoritmer blir oumbärliga för att tolka de stora mängderna genomiska data som genereras från sällsynta tumörer. AI kan prioritera mutationer för funktionell testning, förutsäga läkemedelskänslighet baserat på molekylära mönster, och även föreslå kombinationsterapier som riktar sig både den primära drivrutinen och troliga motståndsvägar. Verktyg som kliniker kan använda sig av molekyler för att använda sig av molekyler ger redan kuratorer som kliniker till mutor kan användas.

Slutsats

Genomics har i grunden förändrat landskapet för sällsynta cancerpatienter. I stället för att avgå till en dyster prognos med få alternativ, kan många nu få terapier avsedda att attackera de specifika genetiska svagheterna hos sina tumörer. Framgångshistorierna - Imitinib för GIST, larotrectinib för NTRK fusion-positiva sarkom, och många andra - visar att trots utmaningarna med sällsynthet, ligger molekylära insikter kan ge kraftfulla kliniska resultat.