Giriş: Greener API Manufacturing için Imperative

İlaç endüstrisi uzun zamandır sentetik kimya rotalarına dayanıyor, aktif Farmasötik malzemeler üreten ilaçlar üreterek, genellikle toksik çözücüler, tehlikeli reaktifler ve enerji yoğun süreçleri içerir.Çevre düzenlemeleri ve sürdürülebilirlik temel bir iş önceliği haline gelir, yeşil kimya yaklaşımlarının gelişimi, akademik bir endüstriyel ihtiyaç için akademik idealden taşındı.

İlaç üretiminde üretilen toplam atıkların %80 veya daha fazlaını hesaplayabilen API sentezi için, yeşil kimya ilkeleri önemli avantajları elde eder: daha düşük üretim maliyetleri, yasal yükü azaltmış işçi güvenliği ve daha küçük bir ekolojik ayak izi. Bu makale, bugün API sentezlerinde kullanılan en etkili stratejileri araştırıyor ve gerçek dünya vaka çalışmalarıyla ilgili olarak, gerçekten sürdürülebilir farmasötik üretim maliyetlerini azaltmaktadır.

Yeşil Kimya ve API Synthesis'e Uygulanan 12 Prensipi

Paul Anastas ve John Warner tarafından 1990larda, Yeşil Kimyanın 12 İlkeleri, tehlike ve atıkları en aza indirmek için kapsamlı bir çerçeve sağlar. Her ilke API sentezine eşit olarak uygulanmazken, birkaçı özellikle dönüştürücüdür.

İlke 1: Önleme (Waste Minimization)

Geleneksel API sentezinde, atıklar genellikle yüksek atom ekonomisi ile tepkileri seçmek ve BHC Şirketi tarafından ibuprofenin sentezi, neredeyse atıklara kıyasla olmayan üç adımlı bir kedisel süreç tasarımını kullanır.In practice, this means using stoichiometrik hesaplamalar to minimize over reagents, choose response with high atom economy, and implement solution by BHC Company, the ibuprofen by BHC Company uses a three-step catalytic process that generate almost an stoichiometrik rota.

2. Atom Ekonomisi

Atom ekonomisi, son üründe sona erecek başlangıç malzemelerinin oranını ölçer. Low atom ekonomisi süreçleri, istenen ürüne tüm atomları dahil eden katalizörler kullanarak genellikle düşük atomik ekonomiden muzdariptir.

Prensip 3: Daha Az Tehlike Kimyasal Synthes

Birçok geleneksel API sintezleri, farmasötik, cyande veya ağır metal katalizörler gibi toksik reaktiflere güveniyor. Örneğin, toksik olmayan metaller ile fosforluluk rotalarının değiştirilmesi, farmasötik olmayan ve karbonatların devam eden bir araştırma alanıdır.

Prens 4: Safer Kimyasalları Tasarım

Bu ilke öncelikle nihai ürün tasarımı için geçerlidirken, aynı zamanda orta ve reaktiflerin seçimine de etkiler. Yeşil kimya sadece etkili olmayan kimyasalların kullanımını teşvik eder, ancak aynı zamanda insanlara ve çevreye düşük toksisiteye sahiptir. API sentezde, bu kloralize edilmiş bir tane üzerinde biyodegradlanabilir bir çözücüyü seçmek veya iyileştirici olmayan bir katalizörü seçmek anlamına gelebilir.

Prensip 5: Safer Branson ve Auxiliaries

İlaç üretimindeki en büyük atıkların miktarı için para hesabı, genellikle kimyacıların bir süreçte kullanılan toplam kütlenin% 80-% 90'ını içeren. Yeşil kimya, su, iyonik sıvılar, süperkktik CO2 veya hatta çözücüsüz koşullar.[Dönetici Yeşil Kimya Derneği Yeşil Kimya Enstitüsü Farmasötik Yuvarlak Masalı) ve kimyagerler, [Dönemli bir platolar gibi protik çözücüler için alternatifleri tercih eder.

Prensip 6: Enerji Verimliliği için Tasarım

Enerji tüketimi, kimyasal üretimin önemli bir çevresel etkisidir. Enerji verimli süreçler çevresel sıcaklık ve baskı altında çalışır, ısı ve kütle transferini geliştiren akış reaktörlerini kullanır veya API'nin sentezi, bir akış fotokimyasal işlem ile birlikte, enerji tüketimini yüzde 60'dan fazla azaltılır.

Prensip 7: Yenilenebilir Beslenme Hayvanları Kullanımı

Mümkün olan yerde yeşil kimya, biyo- bazlı çözücülerin kullanımı (örneğin, 2 metiltetrahidrofan) ve fermentasyon-dertif bina bloklarının dahil edilmesi karmaşıktır ve genetik olarak başlangıç malzemelerinden elde edilir.

İlkeleri 8-12: Ek Tahminler

Türevleri azaltın (gösterme/dekorunmadan uzak durun), kullanımdan sonra, kirliliği önleme için gerçek zamanlı analiz ve kaza önleme için doğal olarak daha güvenli kimya. Tüm bu ilkeler API sentezleriyle ilgilidir, özellikle de kediiz (Principle 9) atık ve enerji kullanımını en aza indirmek için.

API Synthesis'te Anahtar Yeşil Kimya Stratejileri

Yukarıdaki ilkeler üzerinde inşa, birkaç özel strateji yeşil API sentez temelleri olarak ortaya çıktı. Bu yaklaşımlar karşılıklı olarak özel değildir ve genellikle maksimum fayda elde etmek için birleştirilir.

Biyokataliz

Enzymes olağanüstü seçicilik sunar, hafif koşullar altında çalışır (kahkahalar, ortam sıcaklığı) ve biyodüşüklü verimin ortadan kaldırılması için biyokütleli hale gelir. Örneğin, API'deki ilaç kullanımı yüksek çözünürlükte bir rhoral katalizörü kullanarak yapılır; Merck ve elde edilen bir işlemden oluşan bir ikinci işlem, tehlikeli atıkları ortadan kaldırır ve verimi ortadan kaldırır.

Modern protein mühendisliği teknikleri, yönlendirilmiş evrim gibi, enzimlerin yüksek substrat yükleme ve organik çözücü toleransı dahil olmak üzere endüstriyel koşullar için uygun hale getirilmesine izin verir.Bu, biyokatalize edilmiş sayıda API hedefine uygulanabilir.

Akış Kimyası ve Süreç Intensification

Sürekli akış işleme, pompa tüp veya mikro kanallardan tepki veren sistemlerle geleneksel toplu reaktörler değiştirir. Bu, antiviral ilaç resiviri ve antifungal voriconazole dahil olmak üzere birkaç API için akış kimyasını kabul eder.

Süreç intensification, birden fazla birim operasyon (reaction, ayrılık, saflaştırma) tek bir sürekli süreçle birleştirerek akış kimyası ile el ele geçer. Bu, adımların sayısını, çözücü tüketimlerini ve genel ayak izi azaltır.

Safer Selection ve Branson-Free Reactions

Bahsettiği gibi, çözücüler atık akışlarına hükmediyor. Yeşil çözücü seçimi toksisiteyi, hayal kırıklığıyı, biyoakcumulation ve çevresel kalıcılığı içerir. ACS GCI Farm Roundtable's çözücü sınıf kılavuz kedileri "recomended" olarak sınıflandırır ve 2 mechanokimyasal taşlama veya "hazard" su, çok az su geçirmez bir miktar sıvıyı kullanarak ortaya çıkar.

Enzimlerin Ötesinde

Biyokataliz bir tür katalizdir, diğer katalitik yaklaşımlar eşit derecede kritiktir. Homogenejen katalizörler (örneğin, antiviral ilaç seltaminin sentezinde simetrik bir osilyum katalizörün kullanılması) ve heterojen katalizörler (örneğin, kasvetli atom ekonomisi için önemli ölçüde gelişmiştir.

Catalyst kurtarma ve geri dönüşüm endüstriyel viability için önemlidir. Heterojen katalizörler filtrelenebilir ve yeniden kullanılabilir, ancak homojen katalizörler bazen yüksek aktiviteyi kolay kurtarma ile birleştirmek için desteklenebilir.

Yenilenebilir Beslenme ve Biyo-yaralı Araştırıcı

Petrol destekli yenilenebilir hammaddelerden gelen değişim, karmaşık farmasötik moleküller için toplu kimyasallar için daha zor. Bununla birlikte, ilerleme yapılır. Ferment-derived bina blokları gibi yapılır:0) Para-hidrxybenzoic asit, itaconic asit, ve lactic asit API sentez için başlangıç malzemeleri olarak kullanılır. Örneğin, analgesik acetaminophen (pazuol) yenilenebilir-para[D)[D) yenilenebilir enerjik asit, biyokütmeler için üretilen bir miktar daha kullanılabilir.

API Synthesis'te Yeşillik için Toplar

Farklı sentetik rotaların çevresel etkisini objektif olarak karşılaştırmak için, kimyasal endüstri birkaç ölçüm kullanır. Bu ölçümler yeşil kimya yaklaşımlarını değerlendirmek için gereklidir.

E-Factor (Environmental Faktör)

Roger Sheldon tarafından önerilen E-Factor, yüksek bir E-Factor, genellikle katı kimyasal adımlar nedeniyle, tipik E-Factor 5 altında, iyi kimyasallar ve farmasötikler için, 25'den fazla bir miktar yüksek bir E-Factor, yüksek bir atık anlamına gelir ve düşük atom ekonomisi nedeniyle. Yeşil kimya gelişmiş süreç tasarımı yoluyla E-Factor'u azaltmaya yöneliktir.

Atom Ekonomisi

Atom ekonomisi, üründe sona eren materyal atomların teorik yüzdesidir. %100 atom ekonomisi, istenen ürüne tüm başlangıç atomları içerir. Örneğin, bir alkane'nin kedialitik hidrojeni% 100 atom ekonomisidir, çünkü hidrojen tamamen eklenmiştir.

Süreç Mass Intensity (PMI)

BTC, atıkların ötesine geçen daha kapsamlı bir ölçümdür. Toplam malzemedir (Su, çözücüler, reaktifler, katalizörler dahil), API'nin ürettiği API'nin kitlesinde kullanılan doğrudan ölçümlüdür.

Diğer ölçümler EcoScale (kaliteli puanlama sistemi), karbon ayak izi analizi ve yaşam döngüsü değerlendirmesi (LCA). LCA en kapsamlı ama aynı zamanda en çok veri yoğun.

Vaka Çalışmaları: API Synthesis için Yeşil Kimya

Aşağıdaki örnekler, yeşil kimya ilkelerinin gerçek dünya API üretimine nasıl başarıyla uygulandığını gösteriyor, genellikle önemli ekonomik ve çevresel faydalar sağlıyor.

Vaka Çalışması 1: Green Synthesis of Ibuprofen

Yeşil API sentezünün klasik örneği ibuprofendir. Geleneksel Boots rotası (altı adım) sadece% 40'lık bir atom ekonomisi vardı ve büyük miktarda asitli atıklar üreterek, BHC Şirketi (şimdi BASF), yeşil farmasötik bir asit kullanarak üç adımlık bir katalitik rota geliştirdi ve hidrojenasyon adımlarını kullandı.

Vaka Çalışması 2: Sitagliptin

Merck & Co. ve Kodxis, sitagliptin (Januvia) için ikinci nesil bir üretim süreci geliştirmek için işbirliği yaptı, bir blokbuster diyabet ilacı. Orijinal rota yüksek substrat yüklemede bir korozize edilmiş (yaklaşık 250 psi) ve daha sonra yüksek basınç (250 psi) ve organik basınç kaldırma ihtiyacının% 19 oranında azaltıldı.

Vaka Çalışması 3: Antiviral API için Akış Kimyası

MK-19 salgın sırasında, ·78°C ve Gilead'daki hızlı ve ölçeklenebilir üretim, bu adımları entegre eden sürekli bir akış süreci geliştirdi (-------------78°C) ve daha iyi bir şekilde, diğer rejitasyon reaksiyonları da dahil olmak üzere birkaç zor adıma katıldı.

Vaka Çalışması 4: Branson-Free Synthesis of a Peptide API

Peptide ilaçları giderek önemlidir, ancak geleneksel katı-faz sentezleri, bir gezegen top değirmeni kullanarak, yüksek kondüktif seviyelere kadar yüksek verim elde etti. Araştırmacılar henüz endüstriyel seviyelere ölçeklendirmedi, mechanokimyasal sentezler peptidin çevresel ayak izin verme konusunda dramatik bir şekilde azaltılması için söz konusu.Forpartame (a model AP) bir gezegen top değirmeni kullanarak, yüksek çözünürlükte yüksek verim elde etti.

Meydanlar ve Engeller

Yeşil kimyanın net yararlarına rağmen, API üretiminde yaygın olarak kabul edilen birçok engelle karşı karşıyadır. Bu zorlukların daha fazla ilerlemeyi sağlamak için çok önemlidir.

Scalability and Process Economics

Biyokataliz ve akış kimyası gibi birçok yeşil kimya yenilikleri, laboratuvar ölçeğinde gösteriliyor, ancak ticari üretime ulaşmak için mücadele. Enzymes, endüstriyel koşullar altında sınırlı stabiliteye sahip olabilir ve yüksek hacimli API üretimi için akış reaktörleri sermaye yatırımını gerektirir ve özellikle sağlamları içeren tüm tepkilere uygun olmayabilir.

Düzenleme ve Kalite Tahminleri

İlaç üretimi ağır bir şekilde düzenlenir. Bir pazarlanmış API için sentetik bir rotayı değiştirmek, zaman alıcı ve pahalıya mal olabilir. Süreç analitik teknoloji (PAT) ve gerçek zamanlı izleme yardımcı olabilir, ancak sürekli üretim için düzenleyici çerçeve hala gelişmektedir.For general APIs, patent sorunları için geri ödeme ve potansiyel daha yavaş kabul edilebilir.

Kültür ve Eğitim Engelleri

Geleneksel yöntemlerde eğitilmiş kimyacılar ve mühendisler değişime karşı dirençli olabilir. Yeşil kimya henüz yeni ilaçlar için zaman pazarlamanın temel bir bileşeni değildir. Endüstri eğitim programları, ACS GCI tarafından sunulanlar gibi, yardımcı olur, ancak daha yaygın bir eğitim için ihtiyaç vardır.

Metriklerin ve Yaşam Döngüsü Düşüncesinin

Karşılaştırmalar yararlı olsa da, tüm çevresel etkileri yakalamazlar. Daha düşük kontenjanlarla yapılan bir süreç hala toksik reaktifler kullanabilir. Yaşam döngüsü değerlendirmesi (LCA) daha tam bir resim sağlar, ancak enerji kaynakları, ham malzeme üretimi ve atık tedavisi için çok az ilaç şirketi LCAs'yi her sentetik rotada yürütmek için kaynaklarına sahiptir.

Future rotası ve Gelişen Teknolojiler

Önümüzdeki on yıl, gelişmekte olan teknolojiler ve disiplin işbirliği tarafından yönlendirilen yeşil API sentezlerinde önemli ilerlemeler görecek.

Synthesis Design için Yapay Zeka

AI ve makine öğrenimi, daha yüksek atom ekonomisi ve daha az tehlikeli adımlarla yol yollarını keşfetmelerini sağlar. AI modelleri geliştikçe API'de gerçekleştirilen araştırmalar için standart araçlar olabilirler.

Biocatiyaliz Kapsamını genişletin

Enzyme mühendisliği, biyokataliz sınırlarını zorlamaya devam ediyor. C-H işlevselizasyon, yarıjenasyon ve karbon-karbon bağ oluşumu geliştiriliyor. Biyokatalizmanın akışı ile entegrasyonu (girişim biyokataliz) aynı zamanda sürekli işleme verimliliğini birleştirerek aktif bir araştırma alanıdır.

Elektrokimya ve Fotokimyasal Synthesis

Elektrikli akım ve ışık, oksidasyon, azaltım ve radikal reaksiyonlar için kimyasal reaktifleri değiştirebilir. - Elektrikli rabeprazole gibi API'lerin Elektrokimyasal sentezleri yüksek verimlilikle ve hiçbir metal katalizörler ile gösterilmiş olabilir. Fotokimyasal tepkiler, görünür ışıkla yönlendirilebilir, dönüşümler, her iki yaklaşım da yenilenebilir kaynaklardan geldiğinde doğal olarak yeşildir.

İlaç İmalatında Geometrik Ekonomi

Bireysel süreçler ötesinde, bir süreçten gelen bir işlemden gelen bir dairesel ekonomi kavramı, küçük molekül sentezi için bir yemleme ve geri dönüşüm için yemleme haline gelir ve diğer kimyasalları üretmek için API sentezlerinden gelen atık akışlarının kullanımı aktif ilgi alanlarıdır. Bazı şirketler, küçük molekül sentez için bir yemleme olarak biyolojik üretimden kaynaklanan cep kültürünü keşfediyor.

Sonuç: Sürdürülebilir API İmalatına Doğru Bir Yol

API sentezlerinde yeşil kimya yaklaşımlarının gelişimi bir seçenek değildir - farmasötik endüstrinin geleceği için acil bir gerekliliktir.Bu makale göstermiştir, yeşil kimya ilkeleri daha güvenli, daha verimli ve daha az atık süreçleri tasarlamak için sağlam bir çerçeve sağlar. Biyokatalizalizasyon, akış kimyası, daha güvenli çözücüler, yenilenebilir yemlemeler ve katalitik yöntemler, endüstri zaten yeşil ve kârlılık ortak olabilir.

ibuprofen, sitagliptin vaka çalışmaları ve rendesivirivir, ürün kalitesini veya verimini ödün vermeden önemli gelişmelerin mümkün olduğunu göstermektedir. Ancak ölçeklenebilirlik, ekonomi, düzenleme ve eğitim sorunları akademi, endüstri ve düzenleyici organlar arasında sürekli işbirliği gerektirecektir, aynı zamanda uzun vadeli sürdürülebilirlik hedeflerine yatırım yapmaya isteklidir.

İlaç şirketleri için, yol ileriye açıktır: Yeşil kimya metriklerini R&D kararına entegre etmek, gelecek nesil kimyagerleri sürdürülebilir uygulamalarda eğitmek ve AI, biocatized ve elektrokimya gibi gelişen teknolojileri kucaklamak. Potansiyel ödüller - daha düşük maliyetler, çevresel sorumluluk, gelişmiş kamu imajı ve daha sağlıklı bir gezegen - yeşil kimya yaklaşımlarının sürekli gelişimine ve uygulanmasına bağlı olarak, farmasötik endüstri, geleceğin ilaçlarının her iki insan ve çevre için güvenli bir şekilde üretilebilmesini sağlayabilir.

Yeşil kimya ilkeleri ve API sentezlerine başvurularını daha fazla okumak için, [DüzgÜ:0] [DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜyetim Teknolojileri Kabul Etmeye Yönelik Biyomedikal Araştırmalar[DÜye Olmayanlar İçin Tıklayınız.)