Biyokimya Mühendisliğinde CSTR'lere Giriş

Sürekli Stirred Tank Reaktörler (CSTR) biyokimyasal ve fermentasyon endüstrilerinde vazgeçilmez hale geldi, mikrobiyolojik büyüme, enzymatik kataliz ve metabolit üretimi için kontrollü bir ortam sağlıyor.Topraktörlerin aksine, CSTR'ler sürekli olarak besleniyor ve ürünler, tutarlı ürün kalitesi ve yüksek hacim verimliliği sunuyor.

Gazlama süreçleri, CSTR'ler farmasötik üretimden ilaç üretimine kadar her şey için kullanılır. İyi karıştırılmış doğa, üniforma koşulları sağlar - sıcaklık, pH, substrat konsantrasyonu - modern CSTR tasarımı biyolojik uygulamalar için kritik olan yenilikler. Ancak, bu üniformayı ölçeklendirmeye yardımcı olmak, karıştırma modellerinin dikkatli mühendisliği gerektirir, veller geometrisi ve baffle konfigürasyonları.

Fermentation ve Bioprocessing'de Rol

Örneğin, penillin üretim gibi aerobik süreçler, biyotanol üretimi gibi yüksek miktarda mikroorganizma ve hücre kültürüne ev sahipliği yaptı, her biri düşük oksijen seviyelerini korumaya odaklanırken, örneğin köpük kontrolü, sterillik ve örnekleme şartları da vardır.Örneğin, penillin üretim gibi aerobik süreçler, spargers ve loşlar yoluyla verimli oksijen transfer talep eder ve aksi takdirde, biyotanol üretimi düşük oksijen seviyelerini korumaya odaklanır.

Dahası, CSTR'ler sürekli biyoişlemleme merkezidir - beslenme-batch operasyonlarından paradigma değişikliği azalır, uzay zaman verimlerini artırır ve sürekli devlet ürün kalitesini sağlar. Ancak aynı zamanda oturma süresi dağıtım, uzun vadeli sterillik ve fouling yönetimi konusunda katı talepler de sağlar.

Temel Tasarım İlkeleri

Reaktör Cilt ve Residence Time

En temel parametre reaktör çalışma hacmidir, bu da yem akışı oranıyla birlikte, konut süresini belirler ( ⁇ = V / Q). Biyokimyasal sistemlerde, yeterince oturma süresi en yavaş metabolik adım için verilmelidir - sürekli hücre büyümesi veya ürün sentezi için.D = 1/ ⁇ ) Sürekli zaman dağılımı ve dönüşüm artırmak için maksimum özel büyüme oranından daha az olmalıdır.

Doğru hacim kararlılığı, tek bir CSTR'de substrat dönüşümü için ilk siparişin X = (k ⁇ ) / (1+k ⁇ ) tarafından verildiği gibi, k'in engellenme, bakım enerjisi ve ürün oluşumu için daha karmaşık bir hesap. Bu nedenle, tasarım hacmi sabit bir sayı değildir, ancak sabit bir sayıdır.

Mix ve Mass Transfer

Mix dual amaçlara hizmet eder: reaksiyon verenleri ve intrafatik kütle transferlerini teşvik etmek (özellikle oksijen). Biyoreactors, yüksek karıştırma yoğunluğu, hear-sensitive hücrelere zarar verebilirken, yetersiz karıştıran gradients bu düşük verim sağlar. Boyutsuz Damköhler sayısı (Da = reaksiyon oranı / karıştırma oranı) karıştırmak-kanık rejimleri tespit eder.

Impeller tasarımı birincil kontrol değişkenidir. Rushton türbinleri yüksek hear ve gaz dağılımı sağlar ancak aşırı balonlu türbin ve deniz pervane profillerini sunmaları gerekir.Son zamanlarda, perdeli-blade hidrofoil impellers yel pompalama ve nazik karıştırmaları için kazanılır. Aeration sistemleri (spargers) genellikle aşırı derecede kabarık oksijenli yüksek frekanslı gaz transferi olmadan oksijen vermek için tasarlanmıştır.

Heat Transfer ve Sıcaklık Kontrol

Biyolojik reaksiyonlar metabolik ısı yaratır - 10-30 kW /m3 yüksek hücreli-density aerobik süreçleri için uygundur. Verimli ısı kaldırma alanı optimum ısı geçişi (toplam 30–37°C için mikrobiyal kültürler için, mammalian hücreler için daha düşük) CSTR tasarımı genellikle konvektör sayısı, iç bantlar veya dış ısı değiştiriciler.

Büyük ölçekli biyoreactors (>10 m3), iç bantlar veya dış döngü ısı değiştiricileri genellikle gereklidir. Ancak, tırnaklar ölü bölgeler yaratır ve biyocatalysts için ısı şokunu önlemek için kritiktir.

pH ve Nutrient Kontrol

pH doğrudan enzim aktivitesini, hücre membran bütünlüğünü ve belamentasyonlarını etkiler. Aeroportajlar, CO2 evrim, osilleri önlemek için yeterince dar olmalıdır (Nükleer/acid kullanımlarından kaçınmak için).

Sürekli CSTR'lerde, yem akışı genellikle steril beslenme seviyelerini korumak için steril olmayan portlar dahil edilir. Tasarım, çevrimdışı analiz için sürekli veya amonyak sensörleri kullanarak geri bildirim kontrollerini kullanabilir. Sürekli CSTR'lerde, besleme akışı genellikle sterildir ve sürekli devlet dışı besin seviyelerini korumak için yoğunlaşır. Tasarım, ekstra besleme portları dahil etmelidir, artı örnekleme portları dahil etmek için çevrimdışı analiz için.

Sterilite ve Contamination Prevention

Steriliteyi korumak, CSTR'lerin fermentasyonunda en büyük meydan okumadır. Bakteriler, filaj veya mantarlar tüm kampanyaları mahvedebilir. Tasarım özellikleri şunları içerir:

  • [FONT:0] Closed-system İnşaat: [Dönder: 1) Tüm limanlar, valfler ve bağlantılar buharlı bağlantılar olmalıdır veya asptik konektörler olarak kullanılmalıdır.
  • [FONT:0) Yerinde temizlik (CIP) ve sterilizasyon (SIP): [DFLT:1), sterilizasyon için temizlik ve buhar enjeksiyonu için sprey topları, gemi tasarımına entegre edilmelidir.
  • [FONT:0)Mechanical mühürler:[Dönetici:[Dönetici:0)[Dönetici mühürler:[Dönetici mühürler:[Dönetici:0))
  • [FONT:0)Over basıncı:[Dönem:[Döncük: [Döncük: [DüzD:0)) Olumlu baskı (0.2-0.5 bar) steril hava/nitrogen hava yoluyla hava yoluyla kirletici girişi önler.
  • [FONT:0)Off-gas filtreler: [Dönder: [Dönder: 1] Hidrofobik filtreler arka-kontaminasyonu önler.

Tasarımcılar da geçerliliği göz önünde bulundurmalıdır - örneğin, tüm iç yüzeylerin (welds, gazketler) 3A sanitary standartları veya ASME BPE yönergeleriyle karşı karşıya kalması gerekir.For farmasötik uygulamalar için sistem cGMP gereksinimlerine uymalıdır.

Malzeme Seçimi ve İnşaat

Bio uyumlu malzemeler

ıslak malzemeler toksik olmayan, incinmeyen ve tekrarlanan sterilliğe dayanabilmeli, paslanmaz çelik veya hetelloylu biyoactorlar nedeniyle endüstri standardıdır.Çok fazla korleatif medya (e.g., asitli hidrolysis of lignocellulosic biomass), plex paslanmaz çelik veya hetelloylunlular için kullanılabilir.

Korozyon Direnişi ve Temizlik

Biyolojik medya genellikle klorlar, fosfatlar ve organik asitler, sertleştirici veya stres korozyon çatlakları azaltabilir. İç yüzeyi azaltılır (Ra < 0,5 μm) biyofilm oluşturma ve kolay temizlik önlemek için. Gasketler, alkali veya şampuan yapılmalıdır; Buna göre-N, zayıf buhar direnci nedeniyle kaçınılmalıdır.

Büyük ölçekli gemiler için, temizlenebilirlik için tasarım, riboflavin testleri ve hesaplama sıvı dinamikleri (CFD) simülasyonlar tarafından doğrulanmaktadır.TheurFLT:0) Basel Rehberleri) yüzeyde ayrıntılı öneriler sağlar ve biyoişlem ekipmanı için kaynak özellikleri sağlar.

Scale-Up Strategies

Pilot Scale için laboratuvar

Biyokimyasal süreçler için CSTR'lerin boyutu çok yaygın değildir.Dörtgen olmayan parametreler, sabit olmayan olarak aynı oksijen transfer oranını genellikle ölçeklendirmek için güç girişi gerektirir (P/V), aksi takdirde sürekli Reynolds sayısı karıştırılır.

Tipik bir ölçeklendirme yolu, flasks veya küçük karıştırılmış tanklarla (1-10 L), tezgahlara (100 L) hareket eder (1000 L), ve sonunda üretim (1.000-100,000 L) Her adımda, oturma zamanı dağılımı ve karıştırma zamanı ölçmelidir.Gerekli çalışmalar (örneğin, NaCl veya boya) enjeksiyonu, amplifiğe uygun modeller için kullanılır.

C ⁇ Akışkanlar Dinamik (CFD) Tasarımda

CFD, CSTR tasarımını, akış modellerinin ayrıntılı tahminine olanak sağlayarak devrime sahiptir, hear stres dağılımı ve ANSYS Fluent veya OpenFOAM kullanarak, mühendisler tek fazlı akışları ve çoklu fazlı akışları (gaz-liquid, sıvı-solid) Biyokimya CSTR'ler için Euler-Euler, nüfus dengesi ile ölçüm modelleri de balon büyüklüğü ve kömürle dengelenebilir.

Son bir vaka çalışması 5 m3 fermentasyon CSTR, makul fiyatlı yeniden tasarlanmış sistem tasarımının %40 oranında azaltıldığını ve geliştirilmiş kD[D:0)L)% 15 oranında, CFD tam ölçekli gemiler için bilgisayar destekli bir şekilde yoğun olduğunu gösterdi.

Alet ve Süreç Kontrol

Sensörler ve Otomasyon

Sıcaklık, pH, oksijen, kırmızıoks potansiyeli, köpük seviyesi ve optik yoğunluk (turbidity) stabil CSTR işlemi için önemlidir. Sıcaklık sensörleri (Pt100 RTDs) ve pH elektrotları sterilizasyon için geri çekilmeli. Çözülen oksijen radyolojisi (polarografik veya optik yoğunluk) agitation ve aerasyon oranları için geri bildirim sağlar. Modern biyoreactors ayrıca Raman spektroskopi içerir.

Otomasyon platformları (örneğin, DeltaV, Siemens PCS 7 veya Emerson DeltaV) sterilizasyon döngülerinin, yem oranlarının ve alarm yönetiminin ayrıştırılması ile ilgilidir. Kontrol mimarisi genellikle güvenlik aracılı sistemlerle (DCS) arasında dağıtılmış bir kontrol sistemi içerir (BBS) sürekli CSTR'ler için, seviye kontrolü kritiktir - genellikle gemideki hücrelerin üstüne yüklenerek elde edilir.

Gelişmiş Kontrol Algoritmaları

PID kontrolü, orta dinamiklerle (sıcak, pH) için standarttır, ancak uzun zaman sabitleri ve doğrusal olmayanlığı (örneğin, dilsel geçişleri için belalayan bir MPC çerçevesi), model tahmin edici kontrol (MPC) giderek daha fazla uygulanabilir.C, gelecekteki ülkeleri tahmin etmek ve ayarlama noktaları belirlemek için biyoreactor dinamik bir model kullanır, oscillations ve verimin iyileştirilmesini azaltır.[örneğin, dillendirme oranını ve besleme konsantrasyonunu manipüle eden bir MPC çerçevesi daha da fazla uygulanabilir.

Meydanlar ve Çözümler

Köpükleme ve Mixations

Proteinler, sörfçüler ve CO2 balonları aşırı akışa, kirlenmeye ve kitlesel transfere yol açabilir. Mekanik köpük kesiciler (mikrütücüler) ve kimyasal antifoamlar ( ⁇ - veya poliol bazlı) yaygın olarak kullanılır. Antifoams, ancak k)L) ve alt sürümlerdeki sensörleri etkileyebilir.

Mikroorganizme karşı duyarlılığı

Mammalian hücreleri ve filamentous mantarlar (örneğin, düşük ücretli bir dürtü (örneğin, havai fişek) özellikle yüksek hızdan dolayı mekanik bir agitation hidrolik olarak karıştırılabilir. Bu tür durumlarda, düşük ücretli bir etki kullanarak. - Herhangi bir umutsuzluk etkisi kullanarak. - Hear-değmens veya havalift tasarımları, geleneksel Rushton türbinleri yerine kullanılabilir.Bazı CSTR tasarımları, yüksek çözünürlükte bulunan yüksek basınçla karıştırılabilir.

CSTR Design'daki Future Trends

Single-Use Bioreactors

Tek kullanımlık (olası) CSTR'ler, preklinik ve klinik ölçekli üretim için popülerlik kazanıyorlar. CIP/SIP'e olan ihtiyaçları ortadan kaldırırlar, çapraz şarj riski azaltır ve paslanmaz çelik ile kıyasla kısa sürede ısıtılır. ancak polimer filmlerinde ve manyetik karıştırma sistemlerindeki gelişmeler şimdiye kadar yaygın olan CSTR'ler.

Sürekli Bioişmanlık

Biyofarmasötik endüstri, CSTR'lerin sürekli olarak arıtma ile bağlantılı olduğu son üretime doğru ilerliyor (örneğin, karşıt korelasyon cihazları ile) bu entegrasyon, CSTR'lerin düzenli olarak işlenmesinden haftalar veya aylar boyunca işbirliği yapmasına izin veriyor.

Sonuç: Modern Biyomanufacturing için CSTR'leri optimize etmek

Biyokimyasal ve fermentasyon süreçleri için CSTR'leri tasarlamak, kimyasal mühendisliği, mikrobiyoloji ve otomasyonu entegre eden çok disiplinli bir meydan okumadır. reaktör homojen bir ortam sağlamak, steriliteyi korumak ve ekonomik olarak uygulanabilirken, endüstri hızla ilerliyor.

Anahtar çekmeler, bu faktörleri dikkatle ele almak için, yüksek verimlere sahip CSTR'leri ve operasyonel esnekliği kullanmak için gerekli malzemeleri seçmek ve her iki korozyona ve tekrar tekrarlanan sterilleştirmeye ve süreci yönetmek için gelişmiş kontrol uygulamakta fayda sağlar.Daha fazla okuma için, yüksek verimlere sahip CSTR'leri tasarlayabilir, tutarlı ürün kalitesi ve operasyonel esnekliği kullanabilir.[Döneticileri değiştir]