Evrensel bağışçı organlarının gelişimi, nakil tıbbında uzun zamandır devam eden bir hedef olmuştur, birincil engeller bağışıklık reddedilmesi ve uyumlu organların kronik eksikliği. Geleneksel nakil, insan ökositik antijenleri için eşlemeli (HLA), ancak yakın maçlarla bile, immünoterapistleme teknolojisini önlemek için gereklidir, bu yaklaşım, bağışıklık sistemini en aza indirmek ve bağışıklık sistemini kısıtlamak için daha önce etkili bir şekilde azaltılabilir.

CRISPR Teknolojisi Anlayışı

CRISPR, doğal bir bakteri savunma sisteminden elde edilen bir gen-editing aracıdır. İki ana bileşenden oluşur: Sistemi belirli bir DNA dizisine yönlendiren bir rehber RNA veya Cas proteini (örneğin Cas 9, DNA’yı bu hassas yerde kesmek için önemli ölçüde hızlandırılmış genetik araştırma yapar.Bir kez, hücrenin doğal onarım mekanizmalarının birden fazla nakli veya değiştirilmesi için gerekli olan yeni bir organ nakli gerekir.

CRISPR'ın gücü sadece hassas değil, aynı zamanda ölçeklenebilirlik içinde de yatıyor. Araştırmacılar şimdi insan bağışıklık yanıtlarını tetikleyen birçok genden yoksun olmak için bir domuz embriyonun genomunu mühendisi olarak tasarlayabilirler ve bu düzenlemeler en umut verici sınırlardan biridir.Fortable resource[tr|tr|sing.Insing.Insing.Ins for a detailed overview of the modified dos for the pastOn the pastOn, CRISPR has moved from a tool with real-world tedavi potansiyeli, and its application in xenotransplantation is one of the most hope limitss.Fortable, for a detailed overview of the CRISPR mechanism, the pastOn.

Neden Domuzlar? Tercih edilen Hayvan Modeli

Domuzlar, insan organları olarak adlandırılan en uygun kaynağı olarak kabul edilir ve bu da özellikle de kalp dışı ve fizyolojik benzerlikleri insanlara karşı taşırlar. Domuz organları –kal, böbrekler, karaciğer, akciğerler – yaklaşık olarak aynı büyüklüktedir, bu da insanlar ve diğer Eski Dünya primatları ile karşılaştırılabilir değildir, ancak, domuz etiyolojileri, insan bağışıklık sistemi tarafından tanınan hücrelerin yüzeyindeki eşdeğer bir şekilde meydana gelen genetik bağışıklık sistemi ile birlikte yapılır.

Anahtar Genler Evrensel Donor Organları için Hedeflendi

Alfa-1,3-Galactosyltransferase (GGGTA1)

GGTA1 geninin alfa-gal şekerlerini hücre yüzeylere bağlayan bir enzimi kodlamaktadır. # 0GTA1, organlarının insan dışı primatlara aşılmadığı zaman birincil hedefi ortadan kaldırır.

Cytidine Monofofoz-N-Acetylneuraminic Acid Hydroxylase (CMAH)

CMAH, Neu5Gc adlı bir şeker üretmekten sorumludur, insanların eksik olduğu başka bir xenoantigen.İnsanlar beslenme maruziyeti nedeniyle anti-Neu5Gc antikorlarını dolaşıma sokuyorlar, böylece CMAH daha fazla bağışıklık tanımasını azaltır.

Beta-1,4-N-Acetylgalactosaminyltransferaz 2 (B4GALNT2)

B4GALNT2 geninin başka bir karbonhidrat yapısı (Sd)a) insanda immünojenik olduğunu gösteriyor.

Swine Leukosit Antigen (SLA) Sınıf I ve Sınıf II

Karbon antijenlerinin ötesinde, domuz büyük histocompatability kompleksi (MHC) – SLA olarak bilinir - MHC'nin tam olarak çalınması, SLA molekülleri tanıyabilir ve bağışıklık saldırısını korumak için kullanılabilir. CRISPR, SLA sınıfı I ve/veya sınıf II genleri, etkili bir şekilde birincil hedefleri ortadan kaldırmak için kullanılabilir.

Ek İnsan-Compatible Modifications

Daha da önemlisi, araştırmacılar insan transjenlerini domuz genomuna yerleştiriyorlar. Örneğin, insan tamamlayıcı proteinleri (CD46, CD55, CD59) şimdi insan tamamlayıcı cascade'nin insan trombositlerini ve TFPI'nın insan transgenezlerini domuz etiyolojisini insan kanına maruz kaldığı zaman meydana gelen akırıklıkları korumayı teşvik eder.[0-Dönemli olmayan 10 veya daha fazla genetik modifikasyonlar, xantijenleri kullanarak x-inleri ile karıştırır.

Xenotransplantasyonda hedef alınan genlerin kapsamlı bir listesi, Hryhorowicz ve al. (2019)) tarafından yapılan Hryhorowicz ve al. (2019)).

Mevcut Araştırma ve İlerleme

Son beş yılda genetik olarak düzenlenmiş bir domuz kalbinin ilk deneysel nakilinde başarılı bir şekilde gerçekleştirilmiştir (CD46, CD55, CD47, insan trombositleri, insan hem oksijenaz-1 ve insan endotelyal protein C reseptörleri).

Paralel olarak, çeşitli kurumlardaki araştırmacılar, bir yıl boyunca hayvan böbreklerinin uzun vadeli hayatta kalmalarını sağladılar, genetik düzenlemeler ve immünekonomi protokollerinin kombinasyonlarını kullanarak. Örneğin, Massachusetts General Hospital'daki bir ekip, domuz toplarının tek GGTA1'i insan makrofaytingleri ile daha da azalttı.Bu çalışmalar evrensel bağışçı organlarının teorisine karşı hareket ettiğini gösteriyor.

xenotransplantasyon dışında, CRISPR ayrıca HLA yanlış bir şekilde düzenlemelerini araştırıyor - "eniversal" insan organ nakli olarak bilinen bir strateji. Bu yaklaşım, bağışçıları kullanarak etik kompleksleri kullanarak genetik olarak genetik olarak ihlal edebilir ve HLA genleri ortadan kaldırmak veya değiştirmek için bağışlayabilir, insan organlarının sınırlı olması ve organ naklinden daha az ileri sürülen protokollere ihtiyaç duyar.

Overcome için meydan okumalar

Xengen bariyerlerin Ötesinde Immune Rejeksiyon

Kapsamlı genetik düzenleme ile bile, bağışıklık sistemi karmaşık ve kırmızıdır. Antibody-mediated reddedilme, T hücre yanıtları ve mevcut tüm zorluklara rağmen, en ağır düzenlenmiş domuz organları hala alıcılarda önemli immünekonomi gerektirir, uzun vadeli güvenlik ve enfeksiyon riski.

Zoonotic Enfeksiyonları Riskleri

Domuzlar insan hücreleri enfekte edebilir, özellikle de porcine endojen retrovirüsler (PERVs) Bular genoma entegre edilir ve geleneksel yetiştiriciler tarafından kaldırılamaz. CRISPR tüm PERV'leri, tüm polimeraz genlerini hedeflemek için domuz hücreleri ile birlikte kullanılır (örneğin PERV-C ve PERV-A kopyaları).

Birden çok Gene Edits'in Güvenlik ve İstikrarı

Aynı hücredeki birden çok genleri analiz etmek, normal organ fonksiyonunu veya gelişimsel anormallikleri riskini artırır. Ayrıca, CRISPR bileşenlerinin embriyolara veya hücrelere teslim edilmesi, ve mozaikçilik (sadece bazı hücreler düzenlemeyi zorlayabilir) homofobik organlar için güvenli kabul edilir.

Düzenleme ve Etik Hurdles

Genetik olarak değiştirilmiş hayvanlar kullanarak Xenotransplantasyon, hayvan refahı, hayvan genomlarının modifikasyonu ve FDA tarafından öngörülemeyen ekolojik sonuçlar için potansiyel, ancak klinik çalışmalar için insan konularının etikleri hala gelişmektedir.Özellikle de geleneksel tedavilerin rehabilitasyonu, bir klinik deneme için de tartışılmazken, Avrupa Tıp Ajansı ve diğer organlar tarafından standartlaşmıştır.

Etik ve Güvenlik

CRISPR-edited evrensel bağışçı organları için etik peyzaj çok yönlüdür.Bir yandan, her yıl binlerce hayat kurtarabilme potansiyeli muazzamdır - ABD'deki organların yalnızca 100.000'den fazla kişiyi içerir ve bu hayvanların ahlaki durumunu almadan önce birçok ölüyü ortaya çıkarabilir.Bazı hayvanlar özellikle organ nakliyatın genetik modifikasyonlarının ve yasal organ ticaretinin önemini ortadan kaldırır.

Bir güvenlik perspektifinden, asıl endişe, insan hücreleri için bir roman hastalığın ortaya çıkmasıdır. PERVs en ince risktir, ancak diğer domuz patojenleri (örneğin, porcine cytomegalovirüs, porcine lenfotropic herpesvirüs) aynı zamanda insan hücreleri için de enfekte olabilir. Rigorviral prophylaxis, mikropline hücrelerde klinik araştırmalarda gerekli olan genetik muayenelerde değerlendirilmesi gerekir.

[FONT:0) Dünya Sağlık Örgütü (WHO), uluslararası rehberlik ve düzenleyici yaklaşımlar sunmak için xenotransplantasyon üzerinde özel bir program kurdu.

Future Outlook ve Sonuç

Evrensel bağışçı organlarına giden yol hala erken aşamalarındadır, ancak CRISPR teknolojisinin yakınlığı, immünolojideki gelişmeler ve daha derin bir şekilde xenotransplantasyon bariyerleri, yakın vadede (5-10 yıl), genetik olarak değiştirilmiş domuz böbrekleri ve kalplerin sınırlı klinik çalışmaları, acil ihtiyaç duyan hastalar için köprü tedavilerini ve daha uzun vadede alternatif seçeneklerin iyileştirilmesi gibi büyük ölçüde azaltılabilir.

Ayrıca, xenotransplantasyon için geliştirilen teknolojiler, herhangi bir alıcı için uygun bir organın bozulmasına da fayda sağlayabilir. Örneğin, ex vivo perfüzyon sırasında insan organlarının düzenlenmesi "tavatansız" kan türü veya HLA statüsü, herhangi bir alıcı için uygun bir organ düzenleme protokolü yapabilir. Bu, immünolojik yetersizlik sorunuyla etkili bir şekilde sona erecektir.

Sonuç olarak, CRISPR teknolojisi, genetik olarak değiştirilmiş hayvan organlarının yaratılmasına olanak sağlayarak nakil tıbbının alanını dönüştürmektir ve insan bağışıklık sistemini ortadan kaldırmak için bir sonraki on yıl içinde, etkinlik ve etik olarak, ilk başarılı domuz-insan nakilleri zaten bu yaklaşımın potansiyelini göstermiştir.