Kopyalama sayısı varyasyonları (CNV) tek nükleotid varyantları (SNV) aksine, CNV'ler gen ekspresyonu ve hücresel fonksiyonların çoğalması veya çoğaltılması ile karakterize edilir.İnsan çeşitliliğinin önemli bir kısmı için hesaplar ve daha çok sayıda megabases (Mb) ile her iki nadir monojen bozukluklar ve yaygın karmaşık hastalıklara karşı olarak kabul edilirler.
Kopya Numarası Variations
CNVs, non-allelic homologous recombinasyon (NAHR), meiosis veya mitoz sırasında meydana gelen ve genomik materyalin kazanç veya kayıpları üretebilir. Duplications tandem (FoSTeS) veya mikrohomoloji-medikçe, bir segmentin bir veya daha kopyalarını ortadan kaldırır.
CNV'lerin frekansı genoma göre değişir; bazı bölgeler - CNV noktaları olarak bilinir - segmental duplikasyonlar nedeniyle tekrarlayan yeniden ayarlamalara eğilimlidir (düşük kopya tekrarlanır). Bu noktalar genellikle genomik bozukluklarla ilişkilendirilir.
Genetik Bozukluklara Etkisi
Birçok iyi niyetli genetik bozukluklar doğrudan belirli CNV’lerden kaynaklanır, genellikle genomik bozukluklar olarak adlandırılır. Bu koşullar genellikle bir veya daha fazla dozaja duyarlı genlerin kopya numarasını değiştiren delesyon veya çoğaltmalardan kaynaklanır. Aşağıda birkaç temsilci örneği vardır.
22q11.2 Deletion Sendromu (DiGeorge Sendromu)
Yaklaşık 1 4.000 canlı doğumda meydana gelen en yaygın mikrodeleksiyon sendromlarından biri. 1,5-3 Mb deletion on the 22q11.2 removes about 30-50 gen, includingENFLT:0)TBX1[DÜcretim)[Dörtücük ve parathyroid gelişimi için önemli bir düzenleyici. Klinik özellikler, konotal kalp defektleri (yokal bir travma)
Charcot-Marie-Tooth Hastalık Türü 1A
Bu onun bencil periferik neuropati sonuçları, periferik sinirlerdeki kromozom 17p12'de bir artıştan kaynaklanmaktadır.(PMP22) Gen. Ekstra kopya, ilk veya ikinci on yıl boyunca periferik myelin heath formasyonunu bozmaya yol açar. Tüm CMT vakalarının% 70'i deformasyona neden olur.
Williams-Beuren Sendromu
Bir heterozygous deletion of ~1.5-1.8 Mb on kromozom 7q11.23, ESFLT dahil 26-28 gen kapsayan:0)ZorN) özelliği, "elfin" facies (tüm, tam dudak, periorbitsel) ile birlikte, tekrarlayan bir oral bellekte (parçacık) ile ilişkili tüm anatomik bozukluklar arasında (parçacık) ve periferik pulmoner stenoz.
Smith-Magenis Sendromu
Bu mikrodeletion sendromu, kromozom 17p11.2'de bir 3.5 Mb deletion içerir, çünkü kulaksız melatonin ritmi, özneci davranışlar (kahkadar, deri toplama) ve obezite içerir.
Nörofibromatozis Tip 1
Çoğu zaman kromozom 17q11.2'de mutasyonlar yol açtığında:0)NF1) ve bitişik genler, daha erken başlangıçta olan bir anti-fibromiyaliz, bilişsel boşluklar, hipofomomotif 17q11.2 ile ilgili olarak daha fazla risk ortaya çıkıyor ve kötü huylu periferik sinir bozucu heleksiyonu da genişletiyor.
Ek Sendromu
- [FONT=0]Prader- Willi Sendromu: 15q11-q13 (yüzde 7) Sonuç olarak, neonatal hipotonia, hiperfajijijik hastalıklara yol açan hiperfajik sorunlardır.
- [FONT=0]Melek Sendromu: [Dönetici: [Dönetici:0] Maternal deletion of the same 15q11-q13 bölgesinin (% 7) bulguları ciddi entelektüel engellilik, nöbetler, ataxia ve mutlu bir demeanor içerir.
- [FONT=0)Potocki-Lupski Sendromu: 17p11.2 ( Smith-Magenis deletion) entelektüel sakatlıklara, otizme ve kongenital anomalilere yol açıyor.
- [FONT:0]22q11.2 Duplication Sendromu: Birçok özellik delemisyon sendromu ile örtüşür, ancak sık sık sık sık sık sık sık, aynı bölgenin kaybının ve kazanılmasının patojenik olabileceğini vurgulayın.
Bu örnekler, CNV'lerin genomik bölgeye bağlı olarak farklı sendromlar üretebileceğinin altını çizerek, kopya sayısı değişikliğine ilişkin genler ve kopya sayısı değişikliklerin yönünü ortaya koyar. CNV-associated bozukluklarının filizlenmesi ve değişken ekspresitesi ile etkilenmektedir, ki bu da koreatifler.
CNVs ve Hastalık Risk Risk Riski
Nadir sindromik bozuklukların ötesinde, CNVs, gen dozajını değiştirerek yaygın karmaşık hastalıkların riskine katkıda bulunur, düzenleyici ağları bozar veya gereksiz tümleri bozar. CNV'lerin hastalık riskine katkısı ince olabilir, algılama için büyük bir kohort çalışmaları gerektirir.
Nöropsikiyatrik Bozukluklar
[FONT=0]Autism Spectrum Bozukluğu (ASD): Sayısal çalışmalar nadir, büyük (genellikle ve g) ASD ile bireylerde CNV'ler ([D)[D)[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜ
[FONT:0]Schizophrenia: Büyük genomlu işbirliği çalışmaları (GWAS) CNV'lerin birçok risk loci tespit etti, 22q11.2 (OR ~20-30), 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, ve 7q11.23 ve 16p13.1. Bu CNV'ler, meydana gelen sinaptik plastikliğe dahil olmak üzere genetik olarak, nöronal gelişim ve bağışıklık fonksiyonuna dahil olmak üzere genlerini etkiler.
[FONT:0]Bipolar Bozukluk:[Dönetici:[Dönetici:0) Daha az ince ince incelenenler, CNV yükü aynı zamanda iki kutuplu bozuklukta da yüksek, şizofreni-kanık loci ile bazı çakışmalar, paylaşılan genetik mimariyi önermektedir.
Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser Kanser
CNFNİNCİHAR (NÖH) veya Genleksiyonu ([DÜDÜDÜDÜ) ile ilişkili olarak, CUMH (DÜ) veya CUMH) ile kanserli tedavi yöntemlerinin (=C) veya s.
Cardiovascular ve Metabolik Bozukluklar
CNV'ler, doğumsal kalp hastalığı (CHD) 22q11.2, 1q21.1, 8p23.1, 16p13.11 ve diğerleri CHD hastaların% 3-10'inde bulunur ve büyük nüfus bazlı çalışmalar da hipertansiyon, koroner arter hastalığı ve tip 2 diyabet için risk artışının arttığını göstermiştir. Örneğin, 2q31.1 yakınlıkta ortak bir de CHD hastalarında bulunur.
Infectious Disease Susceptality
Gelişen kanıtlar, CNV'lerin patojenlere ev sahipliği yapan bağışıklık tepkisini göstermektedir. [FONT:0) CCL3L1) Gen kopya numarası, bireyler ve popülasyonlar arasında değişir; daha düşük kopya numaraları, HIV enfeksiyonuna ve AIDS'e giden enfeksiyonlara karşı duyarlılık ile ilişkilendirilir.
CNV'lerin karmaşık hastalıklardaki çalışması, düşük frekansları, büyük örnek boyutlardaki gereksinimi ve dizi veya ayrıştırma verileri ile aramaları zorlamaktadır. Bununla birlikte, genetik bulmacanın önemli bir parçasını temsil ederler, sık sık sık sık sık ortak SNP ve çevresel faktörlerle birlikte hareket ederler.
CNVs'in algılama ve Karakterizasyonu
CNV'lerin doğru tespiti araştırma ve klinik tanılar için önemlidir. Çeşitli teknolojiler geliştirilmiştir, her biri güçlü ve sınırlamalarla.
Kromozom Mikroarray (CMA)
CMA, dizi karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (aCGH) ve SNP dizileri dahil olmak üzere, mevcut ilk katmanlı tanı testi, kromozomal erkanlığı, veya otizm spektrumu bozukluğu. aCGH, tanınmışlık ve kayıpları 10-100 kb. SNP dizilerinin çözümünde tespit edebilir.
Sonraki -Generation Sequencing (NGS)
Tüm-genome sequencing (WGS) ve tüm-exome sequencing (WES) CNV'leri tanımlamak için giderek daha fazla kullanılır, özellikle de analiz edilen verilerle ilgili olarak, WGS, ayrıntılı olarak temel yöntemler ve CNVnator, Control-FREEC) ve bölünmüş-okuyuşturma yaklaşımları tespit etmek için daha karmaşık değişiklikler sağlar. WGS, özellikle de daha karmaşık değişikliklerle ilgili en kapsamlı görünüm sağlar.
Hedeflenen Yöntemler
Bilinen bir tekrarlayan CNV'ler, çoklux ligasyona bağlı olarak hedeflenen teknikler (MLPA) veya sayısal polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) maliyetle etkisizdir. FISH özellikle prenatal veya kanser örnekleri ile görselleştirmek için kullanılır.
Klinik Yorumlama ve Veritabanları
CNV patojenikliği, nüfus frekansına, gen içeriğine, miras kalıplarına ve fonksiyonel kanıtlara dayanmaktadır. DECIPHER () ve Klinik Genom: genomik varyantlar veritabanı), ClinVar ve Genomcular Veritabanı (DGV) tıbbi genetik ve genetik tıp bilimleri fakültelerinden gelen ve genetik analizlere ilişkin temel bilgilerdir.
Klinik Implikasyonlar ve Tedavi Hedefleri
CNV'lerin tanımı, tanı, prognoz ve kişisel tıpta doğrudan klinik uygulamalardır.
Prenatal ve Preimplantasyon Genetik Test
CMA, hücresiz DNA kullanan çiftler için daha fazla prenatal olmayan ortamlarda (örneğin, ortak aneuploiler ve bazı mikrodelesyon) yüksek doğrulukla ilişkili olarak kullanılır. Preimplantasyon genetik test (PGT) bilinen familial CNV'ler için risk altında, şüpheli olmayan embriyoların seçimine izin verebilir.
Pharmacogenomics
CNV'ler uyuşturucu metabolizması genlerinin ilaç etkinliği ve toksisite için önemli sonuçları vardır. Örneğin, [[D:0) CYP2D6[DDD:0) kopya sayısı varyasyonları (çok kopyalar dahil), birçok antidepresanın metabolizmasını etkileyebilir ve çok fazla doz, antipsikotik, opioidler ve tamoksit[PDFLT)[TFLT=D6|DDD)
Kanser Hedefli Terapi
CNV'lerin tespiti, akciğer kanserinde hassaslığa karşı mükemmel bir şekilde yapılır. [FONT=0] [FONT=D][/FONT=2])) Bazı tedavilere veya biyopsilere karşı dirençli DNA'yı kullanarak tepkinin tespit edilmesi, plazmada (D) oksidatif olmayan reaksiyonları tespit edebilir.[Dönetici)[DÜDÜT:6)[DÜye Olmayanlar için direnç tahmin edebilir.
Gen Terapisi ve CRISPR
Prensip olarak, haploin yetersizliğinden kaynaklanan CNV-kani bozukluklar gen augmentasyon tarafından tedavi edilebilir (örneğin, eksik genin AAV vektörleri aracılığıyla işlevsel bir kopyasını sağlayarak) veya geri kalan tüm gen kümelerini aktive ederek, tüm gen kümelerini veya CRISPR-medikçe, genleri içeren stratejiler araştırılabilir.
Future Yol Tarifi
Devam eden araştırmalar, CNV'lerin hem moleküler hem de klinik düzeylerdeki anlayışını geliştirmeye devam ediyor. Uzun süreli sequencing into klinik iş akışlarına giriş, şu anda kaçırılmış veya yanlış olan karmaşık yapısal varyantların tespit edilmesi, tüm bunlar, genetik olarak gelişmiş genetik yöntemlere ve genetik olarak daha iyileştirici yöntemlere neden olan yeni CNV-disaj birimlerinin incelenmesine olanak sağlıyor.
Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç
Kopyalama sayısı varyasyonları insan genetik varyasyonunun temel bir katmanını temsil eder, hem nadir bozukluklar hem de yaygın hastalıklar için derin etkilerle. Tanık mikrodeletion sendromlarından, otizmin karmaşık genetik mimarisine, şizofreniye ve kansere, CNV'lerin etkisi hastalıkla ilgili algılanabilirlik, dozda hassas genler ve düzenleyici faktörlerle ilgili teknolojik gelişmelerin incelenmesi, sadece klinik bir klinik uygulamadaki sonuçları geliştirmek için doğru bir tedavi sendromdur.