Unmet Need: Spinal Cord Injury'den sonra Restoring Function

Spinal kablo hasarı (SCI) bir kişinin yaşadığı en yıkıcı travmalardan biri olmaya devam ediyor, genellikle kalıcı pariz, his kaybı ve yaralanma seviyesi altında otonom işlevlerin bozulmasına yol açıyor. Her yıl, dünya çapında binlerce birey, bir SCI'yi sürdürüyor, çünkü on yıllar boyunca, tıbbi topluluk komplikasyonları yönetmeye odaklanmış durumda, ancak son gelişmelerin biyomühendislik yaklaşımlarının bozulmasına yol açıyor.

Meydan: Spinal Cord Heal Itself Neden Kendi Olduğunu Yapamaz

Vulnerable Highway'in Anatomisi

Omur nöronları beyin ve vücut arasındaki merkezi iletişim otoyolu olarak hareket eder. Bu, özellikle de prodüktif olmayan bir büyümenin (örneğin,) bozulması ve formasyonal olmayan tıkanıklığım gibi, diğer taraftan da, biyokimyasal bir büyümenin (ECM) bozulmasına neden olur.

Spinal Cord Türleri

SCIs, tam olarak (köpek seviyesinde işlev) veya eksik (bazı oturma fonksiyonu) olarak geniş ölçüde kategorize edilir (kontaj, lacerasyon veya transeksiyon) ağır şekilde rejeneratif potansiyel etkiler. Contusion yaralanmalar - araba kazalarında eşanlamlı bir boşluk için - bu nüanslar tasarlarken bir boşluk oluşturur.

Biyomühendislik Stratejileri: Bir Köprüyü Korkunç Sular Üzerinde inşa etmek

SCI için modern biyomühendislik kayıp dokuyu değiştirmeyi, axons yeniden üretebilmeyi ve yeniden yapılandırmayı amaçlamaktadır. Alan, birkaç tamamlayıcı stratejiyi sık sık bir şekilde birleştirmiştir.

Biomal Scaffolds: Mimicking Nature's Framework

Scaffolds yapay ekstracellular matrisleri, hücre eki için üç boyutlu bir şablon sağlayarak, göç ve axon büyümesi. İdeal olarak, bir scaffold biyoakonomik, biyodegrad edilebilir (bir oran eşleştirme dokusunda yüksek lisanslama), göz ardı edilebilir (belir ve oksijen değişimi için üç boyutlu bir şablon), ve mekanik olarak yerli omur dokusuna benzer şekilde ortaya çıktı: doğal ve sentetik malzemeler.

  • [FONT:0] Doğal polimerler şüpheliler: [Dönetici: [Dönetici, fibrin, hipnozik asit ve alginate, doğal biyoaktiviteleri nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. Örneğin, kolajen temelli scaffolds, boşluk formasyonunu azaltmak ve axon filizleyici SCI modellerini desteklemek için gösterilmiştir. Fibrin scaffolds, büyüme faktörleri ile yüklenebilir.
  • [FONT:0) Sentetik polimerler şüpheliler: Poly(lactic-co-glycolic asit) (PLGA), policaprolactone (PCL), ve polietilen glycol (PEG), elektronik olarak bozulma oranları ve mekanik özellikler sunar.
  • [FONT=0]Hydrogels:[Dönetici:[Dönetici] İndüksiyonu'da sağlam olan en iyi hidrojekteler özellikle minimum vazif teslimat için caziptir. Örneğin, peptal bazlı kendi-yayıklı hidrojezleri, ILAMV gibi büyüme-promoting epitopları sunmak için tasarlanmıştır.

Khaing et al. (2016) tarafından yapılan bir dönüm noktası, hipnozun biyokimyasal engellerin yeniden yapılandırılmasına izin veren bir zeminin, sıçanlardaki lesion sitesine izin verdiğini gösterdi.Bu bulgular, sinerterold kimyanın biyokimyasal engellerin yenilenmesine doğrudan nasıl hitap edebileceğini gösteriyor.

Stem Hücre Terapisi: Kayıp Hücreleri Yeniden Yeniden İnşa Etmek

Yetişkin omur kordonu, intrinsic kök hücre popülasyonlarının kayıp nöronları ve glia'yı yeniden üretmesi için gerekli olduğunu fark eder.Bu nedenle, ekojen kök hücreleri biyomühendislik onarımının temel taşıdır.

  • [FONT:0]Neural kök hücreler (NSC): [Dönder:[Dönetici:0)Zorun dokudan veya indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (iPSC) elde edilen NSCs, nörositlere, ve omurigoden ilaçositlere ayırarak, yaralanan omursuz sıçanlara nakilden sonra, yeni devreler oluşturabilir ve yeniden şarj edilir.
  • [FONT=0)Oligodendrosit progenitor hücreleri (OPCs): [Dönetici:0) Çünkü demyelinasyon, özellikle motor iyileştirmeleri elde etmek için transplante edilir, ancak bazı katılımcılara motor iyileştirmeler kazandırmıştır.
  • [FONT:0)Mesenchymal kök hücreleri (MSC):[DFLT:1) MSC'ler kolayca nörotrofik faktörlerinin zenginliğini (BDNF, NGF, GDNF) ve immünmodülatoryal molekülleri teşvik ederken, ev sahibi dokuları korurlar ve endojen onarımlar da tümojeneik nakilleri ağır immünoterapistler olmadan güvenli ve işlevsel olarak bildirilir.
  • [FONT:0]Schwann hücreleri:[Dönetici sinir glial hücreleri merkezi sinir sistemi (CNS) doku ile iyi bir şekilde entegre edilememektedir ve uzun süreli geri dönüşler ile birlikte, sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık axon yeniliği teşvik etme yeteneğine sahiptir.

Büyüme Faktörleri ve Biyoaktif Molecules

Rejenerasyon sadece izin verici substratlar değil, aynı zamanda uygun kimyasal sinyalleri gerektirir. Beyin-derived nörotrophic faktör (BDNF), sinir büyüme faktörü (NGF), nörotrophin-3 (NT-3), ve glial hücre hattı-derived nörotrophic faktör (GDNF) axon büyüme, nöronal hayatta kalma ve sinaptik plastik enjeksiyonu gibi nörotrofik faktörlere sahiptir.

Örneğin, NT-3 bir fibrin scaffold, Rho/ROCK sinyalizasyonlarının sağlam bir yeniden yapılandırılması (C3 transfer faktörü ile CSPG'lerin ve myelin-associated glycoproteinlerinin birleşimi, düşük büyüme faktörünün (C3 transfer) sabitlenme kapasitesinin ortaya çıkmasını sağlar.

Elektrik Stimulation ve Manyetik Stimulation

Sinir aktivitesinin kendisi büyüme ve plastikliği teşvik eder. Elektrik uyarı (ES) yaralı omurğa bağlı kalın veya yenidenjenesan sinirler sinirleri yeniden kullanılabilir, vücutvazları aracılığıyla bir araya geldiğinde, fiziksel rehabilitasyon ile birlikte bir araya geldiğinde bir tamponat iyileştirmeyi geliştirdi.

Transkütan afyon uyarı (tSCS) ve epidural elektrik uyarı (EES) şimdi insan konularını takip eden, Harkema et al. (2011)'nın öncü çalışması, epidural uyarıları, birlikte görev-özel eğitimle, bireyleri kesinlikle yenidenjeneratif hale getirmediğinde, bu yaklaşımlar omur devreleri altında etkinleştirir, biyomühendisle eşleştirilebilecek işlevsel bir rehabilitasyon aracı sağlar.

Manyetik uyarı (transkranial manyetik uyarı, TMS) ayrıca plastikliği ve modülasyonlarını teşvik etme yeteneği için araştırılıyor. non-vazif ve acısız, TMS, scaffold implantasyondan sonra yeniden yapılanma için bir ek tedavi haline gelebilir.

Gen Editing ve Epigenetik Programlama

CRISPR-Cas9 ve ilgili teknolojiler, AAV vektörünün sensörlü kortektatöre teslim edildikten sonra, PTEN gensini nöronlarda umursadığı gibi, KLF7 gibi transkript faktörlerini tekrar programlayabilme yeteneğine sahiptir.

Epigenetik ilaçlar, histone deacetylase inhibitörleri (HDACi), yenilenen genlerin ifadesini artırmak için korromatin yapısını değiştirebilir.

Klinik Başarıya Yoldaki Zorluklar

Bütünleşme ve Devre Yeniden Yapı

Bir şüphelinin etrafında büyüyebilse bile, uygun hedeflere sahip sinapslar oluşturmak gerekir. Miswiring ağrı sendromlarına (dizorsthetic pain) veya işlev kaybına yol açabilir. Omur kordonu mükemmel bir şekilde organize edilir, motor için özel yollar ile, sensör ve otonomik fonksiyon. Bioering yaklaşımlar sadece bir büyüme değil, ama yönsel spesifikiteye yol açabilir.

Immune Rejeksiyon ve Kronik Inflammation

Transplantasyonlar, özellikle de tümojen veya xenograft hücreler, ev sahibi bağışıklık sistemi tarafından reddedilebilir. immünepresyon kullanılmış olsa bile, iPSC-derived otologlar bağışıklık reddedilmesinden kaçınır, ancak her hasta için zaman ve maliyet gerektirir. Biomalzemeler implant etrafında fibrozya yol açabilir.

Bahar ve Güvenlik

Serin yaraları hem fiziksel bir bariyer hem de bir biyokimyasal madeni alanıdır. CSPG'leri chondroitinase ABC'ye teslim eden korkunçlar, ancak aşırı bozulmalar, bir fikre neden olabilir, retrositlerin yayılmasına izin verebilir. Bir dengenin yayılması gerekir: Yararlanmalar tamamen ortadan kalkamaz, yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş yavaş

Bench'tan Bedside'a

Rodent modelleri genellikle insan sonuçlarını ölçek, bağışıklık sistemi ve anatomik karmaşıklık nedeniyle tahmin etmeyi başarısız kılar. Porcine veya insan dışı primat modelleri daha alakalı ama pahalı ve etik olarak karmaşıktır. Biyomühendislik ve hücre tedavilerinin klinik çalışmaları erken aşamalardadır (I/II), öncelikle güvenlik ve fizibiliteye odaklanır. FDA, genel kullanım için henüz herhangi bir biyomühendislikojeni henüz onaylanmamıştır.

Future: Synergy ve Personalization

Multimodal Kombinasyonları

En umut verici yaklaşımlar birden çok stratejiyi birleştirir: büyük hayvanlarla yapılan biyomalzeme araştırması teşvik edilir, bir sonraki on yıl boyunca bu kombinasyonları ilk kez optimizasyon ve yoğun rehabilitasyon ile birlikte rapor eder.

Hasta-Specific Grafts için 3D Bioprinting

Üç boyutlu hastayı kullanarak baskı yapan iPSC'ler ve özelleştirilmiş ECM biyoinks, yaralanma sitesinin tam geometrisini ve omur kablo ile ilgili bir mikrokusantrik mikropunkturucuyu kullanarak, uzun süre önce yazdırmış omur dokusu üretti ve böylece, sıçanlara entegre edildi ve akson büyümesi destekledi. Gelecekte, bir klinikçi bir hastanın yarasını MRG ile görüntüleyebilir, milimetre ile birlikte bir yaralayabilir ve baskı yapabilirdi.

Kapalı-Loop Neural Interfaces

Biyomühendis dokular, beyinden motor komutlarını kaydedip, geçici veya kalıcı bir elektronik geçişle bir omurga uyarısını geri yüklemeli (örneğin, Utah dizileri, esnek elektrotlar) ve lesionların altında bulunan bu tür hibrit yaklaşımların beyin ve her iki çubuklu ve primatlara kaydedebilmeleri için arayüze ihtiyaç duyacaktır.

Etik ve Düzenlemeler

Gen düzenleme ve pluripotent kök hücreler ile, etik sorular ortaya çıkıyor: Stem Hücre Araştırması (ISSCR) için uluslararası toplum sorumlu çeviri için yönergeleri ve biyomühendislik için benzer çerçeveler ortaya çıkıyor.

Sonuç: Spinal Tamir için Yeni Bir Çağ

Biyomühendislik teorik spekülasyonlardan, imkansız olarak kabul edilen bir varsayımdan hareket etti - entegrasyon, güvenlik ve keşif sorunları önemli kaldı, ancak SCI ile yaşayan milyonlarca insan için, kök hücreler, büyüme faktörleri ve elektrik uyarıları, araştırmacılar yenilenmenin -sonsuz olarak kabul edilen bir hipotez - entegrasyon, güvenlik ve ölçeklendirmenin zorlukları önemli olmaya devam ediyor, ancak keşif hızı hızları hızlanıyor.

[0] Daha fazla okuma için Dış kaynaklar:

  • [FONT:0) Ulusal Nörolojik Bozukluklar Enstitüsü ve İndüktör (NINDS) – Spinal Cord Injury Fact Sheet).
  • [FONT=0) Z.Z. ve al. (2016) – Omursturma onarımı için Hyaluronic asit hidrogels (FLT:1)
  • [FONT=0)ClinicalTrials.gov – AST-OPC1 Spinal Cord Injury) için deneme
  • [FONT=0)Courtine G. ve al. (2018) – Epidural Stimulation and Rehabilitasyon in Kronik SCI[DÜT:1)[Üye Olmayanlar
  • [FONT=0)NIH Stem Hücre Bilgileri - iPSC SSS).