Kombinasyonlara ve Kontrol Edilmiş Duyuruya Giriş

Birçok hastalığın karmaşıklığı - metastatik kanserden çok ilaçlara dayanıklı enfeksiyonlara - tek kullanımlık tedavilerden kombinasyonlara geçiş talep eder. Aynı anda birden fazla biyolojik yol katarak, kombinasyon tedavilerinin üstesinden gelebileceği, gerekli dozları azaltılabilir ve hasta sonuçları geliştirir. Ancak, bu rejimlerin klinik çevirisi genellikle farklı farmasötik, kötü biyoyapabilirlik ve katkı maddeleri toksikasyonlar ile sonuçlanır.

Kontrollü sürüm yeni bir konsept değildir -oral sürekli olarak yayınlanan tabletler on yıllardır kullanılmıştır - ancak kombinasyon terapisi talepleri çok daha fazla buphistikasyon gerektirir. Modern platformlar, çoklu işlevselliği entegre etmelidir: biyokompatlanabilirlik, çok-ilaç yükleme, stimuli-responsive salıverme, görüntüleme yeteneği ve hücreler hedefleme yeteneği.Bu makale, tasarım ilkelerine, malzemelere ve bu platformların uygulamalarına çok daha ayrıntılı bir şekilde bakmalı, standart klinik araçlar haline gelmeden önce kalan zorluklarla ilgili olarak.

Kontrollü Serbestleştirme Platformlarını Anlamak

Onların çekirdeğinde, kontrollü serbest bırakma platformları, tedavi edilebilir bir ortamda tedavi edici ajanlar sağlayan sistemlerdir. Tüm ilaç dozlarını hemen salıveren (profeksiyonel transkriptle takip edilen patlama etkisine yol açan patlama), kontrollü serbest bırakma sistemleri, ilaç seviyelerini uzun süre boyunca azaltır.Bu sadece hastayı azaltmak için uygunlaştırmaz.

Kombinasyon terapileri bağlamında, meydan okumalar çokça olabilir. Her ilaç farklı en iyi salıverme profili, çözünürlük ve istikrara sahip olabilir. Başarılı bir platform bu farklılıkları ikisine (veya hepsi) ilaç doğru zamanda serbest bırakılırken karşılamalıdır. Kontrollü salıverme bir veya daha fazla mekanizma ile elde edilir:

  • [FONT:0]Diffüzyon-kontrolü:[Diffüzyon:[Dönetici:[Değer 1) Bir polimer matrisi veya membran yoluyla ilaç diyalektikleri.
  • [FONT:0)Degradasyon-kontrolü: [Dönetici: [Dönetici: [Düzg: 1) Taşıyıcı malzeme (örneğin, biyodegradable polimer) zamanla, gömülü ilaçları serbest bırakmak.
  • [FONT:0]Swelling- kontrollü:[Dönetici:[Dönetici:[Dönetici:0) Belirli bir ortama maruz kaldığı zaman taşıyıcı swells (örneğin, bir tümörde düşük pH), ilaç salıvermesine izin veren açık gözenekler.
  • [FONT:0]Stimuli-responsive: Serbestleşme dış (ışık, manyetik alan, ultrason) veya iç (pH, enzimler, kırmızıox potansiyel, sıcaklık) stimuli. Bu, özellikle de hastalık siteleri hedeflemek için yararlıdır.

Bu mekanizmalar, farklı ilaçların eşit veya eşdeğer bir serbest bırakılmasına ulaşmak için tek bir platformda birleştirilebilir - örneğin, bir sinsermanın hızlı bir serbest bırakılması, bir chemotherapeutic'in sürekli serbest bırakılmasıyla takip edilir.

Multi-Functional Platformlar için tasarım ilkeleri

Kontrollü bir şekilde birden fazla ilaç taşıyan bir platform oluşturmak, korumak ve serbest bırakmak titiz bir tasarım süreci gerektirir. Aşağıdaki ilkeler kritiktir:

Biocompatability and Safety

Teslimat sisteminin tüm bileşenleri, toksik olmayan, non-immunojenik ve ya da vücuttan kolayca ortadan kaldırılabilir veya kolayca ortadan kaldırılmalıdır. Malzemeler, diğer göstergeler için önceden FDA onayı ile seçilmiş olmalıdır. Örneğin, poli(lactic-co-glycolic asit) ve chitosan yaygın olarak kullanılır çünkü ürünler ürün tarafından zararsız olarak tüketilmelidir.

Multi-Drug Yükleniyor ve Kinetics'i serbest bırakmak

Platform, farklı fizyotik özellikleri olan iki veya daha fazla tedavi edici ajanlar oluşturabilir - her ilacın organik ilaçlar, küçük moleküller ve biyolojikler - istikrarlarını ödün vermeden. Bu genellikle platformun içindeki çeşitli bölmeler (örneğin, temel-sözlü bir yapı) veya hibrit malzemeler (örneğin, polimer matrisler ile bir polimer matrisi).

StimuliResponsiveness

Tedavi etkinliğini arttırmak ve hedef dışı etkileri en aza indirmek için, platform, pH'a duyarlı bağlar, enzimler ve enflamatuar dokular asitli mikroenvironment, bazı enzimlerin yüksek seviyeleri (örneğin, matrix metalloproteinazlar), veya daha yüksek bir kırmızıox potansiyelini serbest bırakmak zorundadır.

Hedefleme ve Hücreleri Uptake

Gelişen permeability ve bekletme (EPR) etkisi, tümör dokusunda nanopartiküller biriktirebilir, ancak tedavi hedefi intracellular olup olmadığının klübünlere aktif hedeflemesi gerekir.

Stability and Scalability

Platform depolama, ulaşım ve yönetim sırasında istikrarlı kalmalıdır. Lyofiliizasyon (freeze-kuruluş) genellikle raf ömrünü uzatmak için kullanılır, ancak serbestlik özelliklerini değiştirmez. Scalability eşit derecede önemlidir - çok adımlı süreçlere veya toksik çözücülere güvenmek için gerekli olan temel sentez yöntemleri klinik üretim için ekonomik olarak uygulanabilir olmayabilir. Basit, reproducible, ve maliyetle etkili bir şekilde üretim yöntemleri tercih edilir.

Platform Geliştirmede Kullanılan Malzemeler

Malzeme seçimi muhtemelen platform tasarımının en uygun karardır. Farklı malzeme sınıfları farklı avantajlar sunar:

Polimerler

Biyodegradable polimerler birçok kontrollü serbest bırakılmasının arka kemiğidir.ETHFLT:0)PLGA[D:0) Belki de en yoğun olarak incelenir; FDA tarafından onaylanmış, incelenen asitler (bu, speratif ve glycolic asitler) ve hidroksitler için bozulma oranın ayarlanmasına izin verir.

Lipidler

[FONT=0]Liposomes[[Dönetici:0))) Kombine iki hidrofilik ilaçları (birkaçlı çekirdek) ve dudakofil ilaçları (örneğin, Bikatronik, dudak-sensitivite, termosensitivite) veya uzun dolaşım (örneğin, nanoparçacıklar) ile Liposomes (örneğin)

Inorganik Nanopartiküller

[FONT=0)Mesofferl nanopartiküller (MSNs)[Dönetici:0)))) Orta ve dış yüzeyleri fonksiyonelleştirebilme yeteneği, aynı zamanda yüksek çözünürlükte bulunan ve yüksek çözünürlükte yüksek çözünürlükte bulunan nanoparçacıklı bir deney ile kapatılabilir.

Hibrit ve Kompozit Malzemeler

Birçok gelişmiş platform, herhangi bir tek bileşen sınırlamalarını aşmak için birden fazla malzeme birleştirir. Örneğin, bir polimer-lipid hibrit nanopartikül, organik malzemelerin biyolojik koşullara sahip katılığı ve uyumlulukları ile entegre edebilir. Metal-organik çerçeveler (MOF'ler) ultra yüksek bir porosluk ile yeni bir sınıf karma malzemelerdir.

Kombinasyondaki Uygulamalar

Çok fonksiyonlu kontrollü serbest bırakma platformlarının yanlışlığı, geniş bir hastalık spektrumu boyunca araştırmaya yol açtı. Aşağıdaki örnekler potansiyellerini gösteriyor:

Kanser Tedavisi Kanser Tedavisi

Kanser asal uygulamadır. Tumors haklı olarak heterojendir ve tek tek tekil ilaç tedavisi genellikle alternatif sinyalizasyon yollarının aktivasyon yoluyla direnç gösterir. Platformlar as well co-deliver chemotherapeutic ilaçlar (e.g., paklitaxel ve doxorubisin), anti-angiojenik ajanlar, immünstimülatörün (örneğin, bir nano-partikülal sıvısı) geninin testi için bir diğer kanserli implantasyon modellerini hedefletir.

Ayrıca, kombinasyon platformları, bir chemoimmunoterapisini etkinleştirebilir. Bir chemoterapist ajanın (bu immünojen hücre ölümü) bağışıklık kontrolörü (örneğin anti-PD-L1peptid) ile birlikte, bağışıklık sistemini ihlal ederken anti-PD-L1peptid) bağışıklık sistemini yeniden değerlendirebilir. Erken preklinik çalışmalar, bağışıklık kontrol edici bir regresyon ve bağışıklık kontrol edici yanıtları göstermiştir.

Infectious Diseases

Multidrug dayanıklı (MDR) enfeksiyonları kombinasyon-biyotik tedavisi gerektirir, ancak geleneksel yönetim genellikle kötü ilaç penetrasyonunda biyofilmlere ve yüksek sistemli toksisitelere giriş yapar. Anti-hotericin B) çok sayıda antibiyotik (örneğin, bir beta-lactam ve bir beta-lacaztam inhibitörü) doğrudan enfeksiyona sahiptir, bir bileşene sahip olan ve diğer antimikrobiyal dirençli reaksiyonları geri çevirebilir.

Kronik Koşullar

Diyabet gibi metabolik hastalıklarda, kombinasyon tedavisi hem glikarkagon benzeri peptid-1 (GLP-1), hiposemi riskini azaltırken daha iyi bir anti-lasik bir kontrol elde etmek için, hem akut trombosit ve neointimal hiperplasialar için her iki ajanyı da önlemek.

Future Yol ve Challenges

Büyük söze rağmen, çok fonksiyonlu kontrol edilen serbest bırakma platformlarının klinik uygulamada rutin hale gelmesinden önce birkaç engel aşılmalıdır.

Scalability and Manufacturing

Akademik laboratuvarlarda gelişmiş sofistike tasarımların çoğu, Good Manufacturing Practice (GMP) koşulları altında ölçeklendirmek zor olan çok aşamalı sentez süreçlerine güveniyor. Parçacık büyüklüğü, ilaç yüklemesi ve halka karşı profiller arasındaki sürümler önemli bir engel. Endüstri-standart yöntemler, sprey kurutma, mikrofluidics gibi, ve Ekspermeler adapte ediliyor, ancak çok-ilaç platformlarının karmaşıklığı, süreç kontrolünde daha fazla yenilik talep ediyor.

Düzenleme

Düzenleme ajansları (FDA, EMA) tek bir nanomedikal nanomedikal için çerçeveler kurdu, ancak kombinasyon ürünleri (drug-device, ilaç-drug, veya uyuşturucu-biyoloji) daha karmaşık onay rotaları ile karşı karşıya kalabilir. Her bir bileşen güvenlik ve etkinlik göstermelidir ve platformun tamamının ücretsiz kombinasyonlar üzerinde bir avantaj göstermesi gerekir.

Uzun Süreli Güvenlik ve Biyokompatlanabilirlik

Birçok taşıyıcı materyali güvenli kabul edilirken, uzun vadeli birikimi, özellikle de yönetimden sonra anti-PEG antikorları için, hızlandırılabilir bir şekilde tespit edilmeye yol açabilir. İlgili hayvan modellerinde kronik toksisite çalışmaları sınırlıdır. Immungenity başka bir endişedir -PEG, genellikle bağışıklık sistemini tahliye etmek için kullanılır, kendini tekrarlanan yönetimden sonra anti-PEG antikorları tetikleyebilir, hızlandırılmış kaplamalar için lider.

PH Kompleksi ve Tumor Heterojenite

En zarif platform bile karmaşık in vivo ortamda düşünülemez davranabilir. Protein koro oluşumu, değişken kan akışı ve tümör vazosudaki farklar evrensel değildir (EPR etkisi evrensel değildir) verimlilik hedeflemek için daha da karmaşıktır; potansiyel olarak platform hedeflerinin altında evrimleşirler.

Kişiselleştirilmiş Tıp ve Kombinasyon Tasarımı

Uyuşturucuların en iyi kombinasyonu ve serbest bırakma profilleri, gelecekte, modüler- bileşenler (örneğin, en iyi kombinasyonlar, hızlı özelleştirme gerektiren bir veri yoğun meydan okumadır) için tasarlanmıştır.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Çok fonksiyonlu kontrollü sürüm platformları, kombinasyon terapilerini nasıl verdiğimizde bir paradigma değişikliği temsil eder.Farklı salıvermeler ile farklı salıverme kinetiği, yetenekleri hedefleme ve stimuli-ponsive davranışları, bu platformlar, geleneksel kokteyl terapisinin temel sınırlamalarını ele alabilir.Bilimde ilerlemeler - biyodegradatif polimerlerden hibrit nanoparçacıklara kadar - bu engellerin daha rahat çözümler tasarlayabilmeli bir araçta daha zorlu bir şekilde ele alınacaktır.

[0]Dönemli Referanslar ve Okuma[Dönemli:0)

  • [0]Doğa Malzemeler: “Nanop-article bazlı kanser tedavisi”).
  • [FONT:0)PubMed: “Polymeric platformları kombinasyon kanser terapisinin kontrollü serbest bırakılması için.”).
  • [FONT:0)FDA İlaç Geliştirme ve İnceleme - Kombinasyon Ürünleri için Rehberlik).