Lisansın Etkisini Düzenlemek için Anlamak

Lisans doğrulama, ABD Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) gibi kurumlardan en titiz ve tutarlı faaliyetlerden biri olarak duruyor. Bu makale, Avrupa İlaç ve Tıbbi Cihazlar Ajansı (PMDA), tanımlanmış parametreler içinde çalışan bir ürün kümesinin önceden belirlenmiş kalite özelliklerini yerine getirebileceğine dair belgeyi sunuyor.

Lisans Geçerliliği Nedir?

Lisans doğrulama, belirli bir üretim döngüsünin - bir sterilizasyon döngüsü, fermentasyon döngüsü, bir kronoloji aşaması veya bir lyofilitasyon döngüsü – tasarım alanı içinde yeniden yaygınlaşma. Amaç, belgelenmiş kanıtlarla, döngünün sürekli olarak serbest bırakılmasına olanak sağlayacak bir ürün toplantısına eklenecektir.

FDA'nın 2011 rehberliği dahil olmak üzere modern düzenleyici rehberlik “Process Validation: General Principles and Practices”, süreç geçerliliğinin üç aşamasını açıklar:

Lisans doğrulama çalışmaları, tam işletim koşullarını, örnekleme planlarını, kabul kriterlerini ve istatistiksel yöntemleri içeren ayrıntılı bir protokol içerir.Her bir çalışma belgelenmiştir ve herhangi bir sapma ayrıntılı olarak incelenmiştir. Sonuç, düzenleyici teslimiyetin temel bir bölümünü oluşturan kapsamlı bir doğrulama raporudur.

Lisans Geçerliliği için Düzenleme Çerçeve

Düzenleme ajansları, bir sürecin sonuçlarını daha sonraki inceleme ve test (gündüzel) ile tam olarak doğrulanamayan süreç için gerekli şartları yerine getirdiler.(0)21 CFR Bölüm 820 CFR Bölüm 211[Kalite Sistemi Yönetmeliği)[Döneticileri)[Döneticileri için geçerli olan iyi üretim uygulamaları, yazılı ilaç ve kontrol prosedürlerinin gerekliliğini güçlendirerek, yazılı olarak doğrulanabilir.

Avrupa Birliği'nde, [[0)EudraLex Volume 4, Ek 15: Kazanılan Derece ve Geçerlilik[Dönemli) döngüsü geçerliliği dahil olmak üzere, süreç geçerliliğinin tüm üretim süreçleri için geçerli olduğunu ve genel kalite risk yönetimi yaklaşımının bir parçası olarak yapılması gerektiğini belirtir.

Tıbbi cihazlar için, uluslararası standart olarak:0)ISO 13485[Dönetici: 1) ve FDA'nın Kalite Sistemi Yönetmeliği, elde edilen çıktının daha sonra izleme veya ölçüm yoluyla doğrulanamayacağı üretim süreçlerinin geçerliliğini garanti altına almak için geçerli değildir. -piste oksit (EO), buhar, radyasyon, vb. - her ünitede test edilemez; döngüsün geçerliliği, daha sonra kontrol altına alınamaz.

Bu temel düzenlemeler ötesinde, [[0)ICH Q7) ve [[Aktif İlaç Malzemeler için İyi Üretim Uygulaması:2)ICH Q9) (Kalite Risk Yönetimi), üreticilerin risk bazlı bir yaklaşım benimsemelerini sağlamak için daha fazla temelsel rehberlik sağlar, geçerliliğin kapsamının ürün kalitesine ve hasta güvenliğine risk seviyesi ile karşı risk seviyesi ile kompresyondur.

Neden Döngüsü Geçerliliği Düzenleme Onayları için Kritikdir

Bir üretici bir Yeni İlaç (IND) uygulaması, Yeni Bir İlaç Uygulama (NDA), bir Biyologics Lisans Uygulama (BLA), veya bir Premarket Onay (PMA) bir cihaz için, ajans sadece ürün kendisini değerlendirmez, aynı zamanda sürekli olarak teslim etmek için üretim sürecinin yeteneğidir.

Geçerlilik veri paketi birkaç kritik soru cevap verir:

Bu sorular titiz döngü doğrulama yoluyla cevaplandığında, incelemeleyici ürünün raf yaşamı boyunca amaçlanan kullanım için güvenli ve etkili olacağı konusunda güven kazanır. Conversely, validasyon boşlukları üreticinin kaliteli kontrol etme ve ek çalışmalar için talepleri tetikleyebilir, genişletilmiş inceleme süresi veya dışlama reddedilmesi.

Örneğin, steril ürün üretimi bağlamında, bir terminal sterilizasyon döngüsü, asptik işlem () için minimum 10 -6. Bu, biyolojik gösterge, sıcaklık haritası ve çok dolu yük kullanımı için gerekli olan taleplere sahiptir. FDA'nın steril ilaç ürünlerine olan rehberlik işlemine () göre, ase Processing) göre, bu şekilde geçerlilik tamamlanmalı ve incelenebilir.

Başarılı Bir Lisans Geçerliliği Protokolü Anahtar Elements of a Successful Cycle Validation Protokolü

Risk Değerlendirme ve Kapsam Tanımlama

Her döngü doğrulama potansiyel başarısızlık modlarını ve ürün kalitesi üzerindeki etkisini tanımlayan bir risk değerlendirme ile başlamalıdır. Başarısızlık Modu ve Etkileri (FMEA) veya Tehlike Analizi ve Kritik Kontrol Noktaları (HACCP) hangi parametreleri ve çıktıların en ayrıntılı çalışma gerektirdiğine öncelik verir.

Sampling Planları ve İstatistik Sadeceification

İstatistiksel bir ses örneği planı önemlidir. Sürekli bir süreç için, örnekler protokolde yönlendirmeli ve ürün özellikleriyle bağlantılı olmalıdır.Ins a critical processes, örnek yerler ve zamanlar tüm topluları kapsamalıdır ve en kötü durum koşullarını yakalamalıdır. kabul kriteri (örneğin, Cpk ≥67 gibi)

Clear Kabul Kriterleri

Protokol, belirsiz koşullarda, başarılı bir geçerlilik oluşturan bir husustur. Bu, tüm CQAs, CPP aralıkları ve herhangi bir işlem çıktıları (örneğin, sterillik güvencesi, endotoksik düzeylerde, orantısızlığı, saflık) ile ilgili olarak, kabul kriterlerine uymadığı gibi sayısal sınırları içerir - inceleme, kök neden analizi ve potansiyel gerileme prosedürü dahil.

Dokümantasyon ve Traceability

Etiket doğrulama sırasında her eylem belgelenmelidir, çünkü enstrümanların ham materyalin kayıtlarına çok sayıda sayının kaydına alınması gerekir. 21 CFR Part 11'e uyması gereken elektronik toplu kayıtların ve veri bütünlüğü sistemlerinin kullanımı güçlü bir şekilde tavsiye edilir. Dokümantasyon, yasal incelemeye direnmeye ve tamamlamalıdır.

Çevrim Geçerliliği Ortak Meydanlar ve Nasıl Overcome Them

Ham Malzemelerinde Variability

Sağlayıcı yeterlilik programları ile bile, ham malzemeler, döngü performansına zarar veren çok fazla değişkenlik gösterebilir.En iyi savunma, Aşama 1 sırasında sağlamlık çalışmaları dahil etmek, deney tasarımı (DoE) kullanarak, beklenen materyal özellikleri arasındaki süreci meydan okumak için. Üretim çizgisine ulaşmadan önce önemli sapmalar sağlayan bir gelen materyal test programı oluşturmak yardımcı olur.

Süreç Drift Over Time

Ekipman aşınması, çevresel dalgalanmalar ve operatör tekniği birçok döngü üzerinde süreç performansında ince değişikliklere neden olabilir. Bu yüzden Aşama 3 - bu kadar kritik bir süreç doğrulaması - bu kadar kritik. İstatistiksel süreç kontrolü (SPC) grafikler, periyodik gerileme (örneğin, yıllık veya biennial), ve ilgili bir değişikliği tetikleyen bir değişim sistemi her zaman sürüklenme karşı koruma sağlar.

Scale-Up ve Teknoloji Transferi

Bir gelişme ölçeğinden ticari ölçeke veya bir siteye bir başka yere kadar bir süreç hareket ettirin, genellikle istenmeyen etkileşimleri ortaya çıkarır. Risk bazlı bir teknoloji transferi protokolü, kritik parametrelerin yan yana karşılaştırmalarını içermelidir ve alan, kendi döngüsüni tam ölçeklendirmede gerçekleştirmelidir. FDA'nın yönlendirmesi açıkça ifade eder: “Gereken süreç doğrulama protokolü sürecine ölçeklendirme protokolü, süreç üzerinde ölçeklendirme etkisini ele almalıdır.”

Ekipman Değişiklikleri

Bir anahtar ekipman parçası değiştirildiği zaman, tamir edilir veya hatta yeniden kullanılabilir, geçerlilik durumu etkilenebilir. Sağlam bir doğrulama değişikliği kontrol sistemi, ürün kalitesi üzerinde olası bir etki ile herhangi bir değişikliğin bir inceleme ve gerekirse, bir gerileme seviyesinin sınırlı bir doğrulamaya karşı tam bir gerileme gerektirdiğini tanımlamalıdır.

Ürün Kalitesi ve Hasta Güvenliği Üzerine Geçişin Etkisi

Temelinde, döngü geçerliliği hastaları korumakla ilgilidir. Doğrulanmış bir üretim süreci, bir hastanın kaliteli özelliklerini karşılayan her cihazın her dozunun kaliteli özellikleriyle karşı karşıya kalmasını sağlar: güvenlik, kimlik, güç, saf ve kaliteli.In steril üretim, doğrulanmış sterilizasyon döngüsü, yaşam tehdit edici olmayan enfeksiyonların serbest bırakılmasını önler. Biyolojik olarak, immünojen yanıtları tetikleyen tüm hücrelerde kesintiye uğratabilir.

Boş zaman ayırma işlemi, önemli hatırlamalara ve hasta zararlara yol açtı. Örneğin, kontraseptif işlemedeki kirlenme olayları - tamamlanmamış döngü doğrulama veya izleme hatalarına geri döndü - ürün hatırlama ve düzenleyici kapatmalara yol açtı. 2012 fungal erkekler hastalığı, terminal sterilizasyonu geçerli olduğunda felaket sonuçları vurgulamaktadır.

Data Integrity in Cycle Validation'ın Rolü

Düzenleme ajansları, özellikle geçerlilik bağlamında veri bütünlüğü için sıfır toleransa sahiptir. FDA'nın 2018 rehberliği “Data Integrity and Compliance with Drug CGMP”, verilerin gerekli olduğunu vurgular: 0,0)ALCOA+).

Elektronik sistemler, dağıtılmış kontrol sistemleri (DCS) ve denetçi kontrolü ve veri satın alma (SCADA), genellikle geçerlilik verilerinin miktarı oluşturur. Bu sistemler kendilerini (bilgisayar sistemi geçerliliği) doğru bir şekilde kaydetmek ve izinsiz değişiklikler önlemek için doğru şekilde doğrulamalıdır.

Modern elektronik toplu kayıtları (EBR) ve laboratuvar bilgi yönetim sistemleri (LIMS) kullanarak veri bütünlüğüni manuel transkript hataları azaltıp elektronik imzaları teşvik edebilir. Ancak, kağıt tabanlı sistemler, ALCOA gerekliliklerini düzgün bir şekilde kontrol ederseniz bile karşılayabilir - tek tanımlayıcıları atamak, bağlayıcı not defterini kullanarak ve iki parti incelemeyi gerektirebilir.

Future Trends: Sürekli Üretim ve Gerçek Zamanlı Yayın

Geleneksel dönüşüme yönelik yaklaşım - üç ardı ardıl ticari toplu, periyodik geri dönüşler tarafından takip edilen - FDA ve EMA, sürekli üretim ve süreç analitik teknolojisi (PAT), bu işlem, istatistiksel ve mühendislik kontrolleri kullanılarak gerçek zamanlı veriler üreten bir sistem içinde muhafaza etti.

EMA'nın “Bu yeni paradigmalarda geçerlilik için Sürecin Geçerliliği Hakkında Kılavuz, ancak dinamik, aktif Substances ve Medicinal Ürünler” (şimdilik bir şekilde incelendi) ve FDA'nın sürekli üretime olan rehberliği önemli bir şekilde devam ediyor.

Bir diğer ortaya çıkan trend, düzenleyiciler tarafından kabul edilmek yerine ürün kalitesinin değerlendirilmesi gerektiği, üretim süreci tamamen doğrulanmış ve son ürün özellikleri arasında korelasyon çalışması olması gerektiğidir.

Dış bir kaynağa bağlantı: [[Dönetici:0)EMA GMP Kılavuzları).

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Lisans doğrulama sadece bir düzenleyici çek kutusu değildir; hastaların güvenli ve etkili ürünler alması gereken önlemleri alır. Herhangi bir şirket farmasötik, biyolojik veya tıbbi cihaz için pazar onayını takip eder, sağlam döngü doğrulamaya yatırım yapar, düzenleyici reddedilme riskini azaltır, değerlendirme süresini hızlandırır ve - en önemlisi - üretim teknolojilerini doğrulayan değerlendirmeleri gerçekleştirir.