Giriş: Robust Kromatografik Yöntemler Neden Bir Düzenleme Imperative Yöntemler

İlaç endüstrisinde, kromatografik yöntemler sadece doğrulanmış değil, doğrulayıcı sonuçlar doğurabilir (FLT:1) - ABD Gıda ve İlaç Yönetimi (FDA) ve Avrupa Tıp Ajansı (FDA) yönteminde yapılan değişiklikler, doğrulanabilir ancak doğrulanabilirlik sonuçları, soruşturmalar, gecikmiş ürün ve hatta rutin kullanımdaki sonuçlar konusunda yetersizler.

Sağlam kromatografik yöntemlerin geliştirilmesi de hasta güvenliği ve ilaç etkinliğini sağlamak için merkezidir. Bu makale, bilim adamları için bir yazar, yöntem geliştiricileri ve sağlam kromatografik tekniklerle uyumlu hale getirmeleri gereken kaliteli kontrol uzmanlarına yönelik bir kılavuz sunmaktadır.

Kromatografik Yöntemler için Düzenleme Çerçeveyi Anlayın

İlk önce yöntem geliştirme, ürün ve gelişim aşamasına başvuran özel düzenleyici yönergeleri anlamak önemlidir.The key documents include:

  • [FONT=0)ICH Q2 (R1) “Analitik Prosedürlerin İLGİLİİ: Text and Methodology”) - Bu harmonized kılavuzluk doğrulama parametrelerini (accuracy, simpleity, specificity, detect limit, nicelik limiti, lineerlik ve sağlamlığı) tanımlamak ve bunları nasıl değerlendirebilmek için öneriler sunmaktır.
  • [FONT:0)USP Genel Bölüm <621> “Chromatography”) – Bu bölüm sistem uygunluk gereksinimleri, kromatografik koşullara izin verilen ayarlamaları tanımlar ve sütun seçimi, mobil hazırlama ve üst düzey kimlik üzerine rehberlik eder.
  • [FONT=0)ICH Q14 “Analytical Prosedür Geliştirme ve Q2 (R1) Yeniden Denetimi (ODR) – Gelişiminde ICH Q14, Analytical Hedef Profil (ATP) kullanımı ve bir yöntem operable tasarım bölgesi (MODR) ile uyumlu bir yöntem geliştirmeyi vurgular.
  • [[Uygun:0) Endüstri için FDA Rehberliği: “Analitik Prosedürler ve Yöntemler Uyuşturucu ve Biyoolojiklar için Geçerlilik”[Dönemli: 1) Bu 2015 rehberlik, FDA'nın yeni ilaç uygulamaları (IND) uygulamaları, yeni ilaç uygulamaları (NDA), abbrevi yeni ilaç uygulamaları (ANDA), ve biyologics lisans uygulamaları (BLA) hakkında beklentilerini ayrıntılı olarak detaylandırır.
  • [FONT:0)EMA Analytical Prosedürlerin Geçerliliği Üzerine Kılavuz[[[Dönetici: 1), ICH ile büyük ölçüde harmonizlenmiş olsa da, EMA, zorlanma çalışmaları, olumsuzluk profili ve alternatif yöntemlerin geçerliliği hakkında daha fazla beklentiye sahip olabilir.

Bu yönergeleri anlamak isteyemsiz değildir - düzenleyici kabul temellerini oluştururlar. Sağlam bir yöntem sadece belirtilen geçerlilik kriterlerini karşılamamakla kalmaz, bu yüzden sürekli olarak amaçlanan kullanım koşullarını yansıtan koşullar altında yapılır.

Yöntem Geliştirme: Kalite-by-Design (QbD) Yaklaşımı

Geleneksel yöntem geliştirme genellikle deneme-ve-terör deneyleri ve bir faktör-at-a-time (OFAT) optimizasyonuna dayanıyordu. Basit ayrılıklar için kabul edilebilir olsa da, bu yaklaşım sütunda küçük değişikliklere karşı hassas olan yöntemlere sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık, mobil faz pH, veya sıcaklık.

Adım 1: Analytical Hedef Profilini (ATP) Tanımlayın

ATP, yöntemin amaçlanan kullanım için elde edilmesi gereken performans kriterlerini tanımlar: “Yapay standart sapma (RSD) ≤ 1.0%, çözünürlük, kuyruk faktörü, hassas, doğruluk) yöntemin teslim edilmesi gerekir?” Örneğin, bir HPLC için bir tabletin temeline göre: “Bu yöntem, API'yi bir standart sapma ile ölçmek zorundadır (RSD) ≤ 1.0% 98.0-102.0

Adım 2: Kromatografik Teknik Teknikleri Seç

HPLC, UPLC, GC veya diğer teknikler anali volatilite, kutuplu bileşikler ve kararlılıkla belirlenir. Çoğu farmasötik için, ters-fak HPLC (RP-HPLC), örneğin, yüksek hız ve çözünürlükte 2 μ-m'in altındaki partikül boyutlarında kullanılabilir.

3. Adım: İstasyonary Faz Seçimi ve Köşe Karakterizasyonu

Köşe seçimi en kritik karardır. yapılandırılmış bir yaklaşım kullanın: Hidrofobik seçiciliğe dayanan sütunları sınıflandırmak, silanol aktivite ve metal içeriği.|alışlar [Ücretsizlik Alttraction Model) veya C18 sütunları için) veya pH 1'e göre seçim Veritabanı) her zaman sütunun pH aralığına yardımcı olabilir.Modern Hibrit sütunlar (örneğin, köprücükler)

Adım 4: Mobile Faz Optimizasyonu

pH, organik modifier türü (tipik olarak acetonitrile veya mol), tampon konsantrasyon ve gradient profili. Deneylerin tasarımını kullanın (DoE) pH ve% organik insiksiyon ve çözünürlük üzerindeki etkisini haritalayın. ±0.1 birimlerinde pH kontrolü genellikle reroducible bir saklama süreleri boyunca gereklidir.

Adım 5: Örnek Hazırlık

Analitin tam çıkarılmasını sağlayan bir örnek hazırlama prosedürü geliştirin, biyofluidden gelen minimum müdahaleyi ve ekstraksiyonun stabilitesini içerir: Mobil aşamada (örneğin, katı-faksiyonda (örneğin, sabit) veya dilsiz-ve-kateyler için ayrı olarak ayırın. Geçerlilik, matris efektleri ve stabiliteyi değerlendirmek.

Adım 6: Sistem parametrelerini kurmak

Sistem uygunluk testleri (SST) yerleşik bir kontroldür, kromatografik sistemin analiz zamanında kabul edilebilir olduğunu kontrol eder.En az beş ret için% 10,621> tipik SST parametreleri şunlardır: karar (R ≥ 2.0 eleştirel çift arasında), kuyruk faktörü (T ≤), teorik plakalar (N ≥ 2000), ve hassas (RSD ≤% 1.0 en az beş replikasyona göre). Bu sınırlar, sağlam çalışmalardan veriye dayalı olmalıdır.

ICH Q2 (R1) ile uyum içinde doğrulama ve Q2 (R2) için hazırlık

Geçerlilik, yöntemin amaçlanan amacı için uygun olduğu belgelenmiş kanıtlardır. ICH Q2(R1) standart olarak kalırken, önümüzdeki Q2(R2) taslak, geçerliliğin bir tek zamanlı olay olmadığını, ancak süreklilik içeren bir performans izleme yaklaşımının bir araya geldiğini vurgulamaktadır.

Özlük ve Kuvvetli Degradasyon

Özellik, aşırı derecede katı olmayan ürünlerin bozulması ve yöntemin onları ana zirveden ayırması yeteneğidir (yerbo, dürtü ürünleri). Sert bir yöntem, stres koşulları altında (acid, temel, ısı, ışık, oxidasyon) çok sayıda sütunda ve doğrulayıcının çok sayıda sütunda tutarlı olduğunu göstermek zorundadır.

Hassasiyet, Hassasiyet ve Ortamdaki Hassasiyet

Hassasiyet (eşfet), üç seviyedeki plaseboa kadar eş zamanlı olarak değerlendirilerek değerlendirilmektedir (örneğin,% 80,%,% 120).

Linearity, Range, and Detection /Quantitation Limits

Linearity, beklenen numune konsantrasyonunu kapsayan bir dizi üzerinde gösterilmiştir (tipik olarak 80-12% olarak) ve LOQ'dan% 120'ye kadar limitlerin kısıtlayıcılık oranını hesaplayın) ve aksi takdirde, puanlama ve 10:1'in standartını kullanın.QQ'nun limiti (LOQ) için doğrulayıcı ve limitleri sınırlı kalmak için uygun olmayan bir şekilde kontrol edilebilir.

Robustness ve Yöntem Operable Design Bölgesi (MODR)

Robustness testi güvenilir bir yöntemin temel taşıdır. ICH Q2 (R1) gelişme sırasında sağlamlık değerlendirilmelidir ve geçerlilikten farklıdır, ancak Q2 (R2), değişkenlik parametrelerini içerecek şekilde entegre eder: mobil faz pH (±0.1-0.2 birim), sütun sıcaklığı (±0.2 mL/min), gradient eğim (±2% 2 mutlak), ve algılama dalga dalga dalga dalga dalgalama parametrelerini kullanarak.

Dokümantasyon ve Düzenleme

Düzenlemeler, bir yöntem geliştirme raporu, geçerlilik protokolü ve nihai rapor, sistem uygunluk özellikleri ve herhangi bir zorlanım verileri içeren kapsamlı bir teslim paketi gerektirir. format, DoE verilerinin ve yöntemin belirlenmesi için 3.2.S.4.1.4.2. Geçerlilik için geçerlidir.[0][değiştir | kaynağı değiştir][değiştir | kaynağı değiştir]

Routine Useing Robustness için Pratik Stratejiler

İyi gelişmiş ve doğrulanmış bir yöntem bile zaman içinde sürüklenebilir. Aşağıdaki uygulamaları sağlamlığı sürdürmek için uygular:

  • [FONT:0)Column çok fazla izleme:[Dönetici:[Dönetici:0)Yeni bir sütun çok tanıtıldığında, yeniden bir sistem uygunluğunu standart olarak tekrarlayın ve saklama süresini karşılaştırır, karar verin ve tarihi verilere karşı kuyruk faktörü.Eğer değiştirirseniz sütunu tekrar tekrar tekrarlayın.
  • [FONT=0) Mobil faz pH:[Dönetici:[Dönetici:0) Buffer çözümleri günlük olarak veya istikrar verileri tarafından dikilmelidir.Bir kalibreli pH metre kullanın ve analizden önce pH'yı kayıt edin.
  • [FONT=0)Track sistemi uygun sonuçlar:[Dönetici:[D) İstatistiksel işlem kontrolü (SPC) kümeleri ve RSD için seriler. kuyruk faktöründeki bir üst düzey trend sütunu gösterebilir.
  • [FONT:0)Periodik sağlamlık yeniden dengelendi: [Dönemli: [Dönemli: 1) Sürekli olarak, veya önemli bir enstrüman değişiklikleri yaptıktan sonra, küçük ölçekli sağlamlık çalışması (örneğin, iki seviyedeki üç faktör) bu yöntemin MODR içinde kaldığını onaylayın.
  • [FONT:0]Tren analistleri:[Döneticileri tam yazılı prosedürü takip ettiğinden emin olun. Farklı bir vial veya borutte kullanarak küçük sapmalar bile hassaslığı etkileyebilir.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Düzenleyici uyumluluk için sağlam kromatografik yöntemler geliştirmek tek bir görev değildir - deney tasarımı kullanarak bir disiplin, düzenleyici beklentilerin açık bir anlayışla başlayan ve sürekli izleme ile sona erecektir.Süresel bir hedef profili tanımlamak ve her kritik performansın belgelendiğini tam olarak keşfedin.

Sağlam yöntemler inşa etmeye yatırım yapan şirketler daha az başarısız analizler, daha düşük retest maliyetler, daha hızlı düzenleyici onaylar ve en önemlisi, ilaç kalitesi konusunda daha fazla güvence. Referans theDANFLT:0)FDA rehberlik, analitik prosedürlere yönelik) ve [[Döneticiler:2.P korneografi bölümü <621>)