Vascular Development'ın Biyomekanik Vakfı

Kan gemileri pasif konduits değildir. Bu anlamda yaşayan yapılardır, cevap verir ve mekanik güçlerin sürekli olarak araçsal çıktı ve periferik direnç ile yarattığı mekanik güçlerin sürekli etkisi altında yeniden modellenirler.Endothelium ve çevreleyen vasküler[Düzeller)[Düzeller iki birincil mekanik uyaranlar: Kan akışından stres ve baskıdan kaynaklanan stresler, sadece eğitimsel bir sinyalden kaynaklanan ağır bir sonucu değildir.

Gelişen enflamatuar tepkiler sırasında, vasculogenesis ve angiogenez yoluyla nazsan vasküler plexus formlarını değiştirir, ancak bu ilkel damarlar döngüsel sualtının fizyolojik seviyelerinin arttığını gösterdiler, ekstra hücreli matrix (ECM) organizasyonu ve bu kırılgan tüpleri sağlam, fonksiyonel olarak uzmanlaşmış konduitsle karşılaştırıldığında, tüm hücresel dokularda belirgin bir şekilde bozulmaya neden olur.

Hemodinamik Güçler Vasculature'ı Şaping Ediyor

Kardiyoloji sistemi sıkıca düzenlenmiş baskı ve akış rejimleri altında çalışır.Özellikle, döngüsel distenksiyon üreten akciğer basıncına maruz kalır.Bu baskı ile üretilen duvar gerilimi Laplace Yasası tarafından belirlenir, duvar stresinin damar yarı ve transmural basıncının orantılı olduğu, mekanik taleplerin giderek daha yüksek mekanik yüklere yol açar.Bu mekanik yükleme düzgün bir şekilde gelişiyor; bu da kaslar ve fizyolojik bir şekilde sabitlenebilir.

Hayvan modelleri ve in vitro sistemleri kullanarak deneysel çalışmalar, gelişim sırasında mekanik hatların kaldırılması veya değiştirilmesinin vasküler maturasyona yol açtığını göstermiştir ve statik koşullar altında (nocut) uygun duvar kalınlığını geliştirmez, ECM'yi organize eder ve kötü bir sözleşmesel yanıtlar sunar.

Kaunfersel Çığ ve Duvar Gergin

Circumferential, her segmentin toparlanmasına neden olan damar duvarının büyüklüğüne göre, geminin kendi başına gelen mekanik özellikleriyle belirlenir.Profesyonel ağaç, her segmentin daha uyumlu olmasına neden olur.Bu distantasyon, damar hücreleri tarafından birden fazla mekanizma ile ilgilidir.

Önemli olarak, gemi duvarı içindeki hücreler, özellikle de uzaysal ve eksenel olarak genişleyen hücrelere maruz kalırken, bu tür çatlakların mekanik olarak ortaya çıkmasını sağlar.Kaptallar arasındaki bu güçleri birbirine bağlı olarak, sert bir şekilde sıkıştırılır ve elastin fiberleri geri dönüşümlü olarak devre dışı bırakırken, elastin fiberler, bu ECM bileşenlerinin sentezi ve organizasyonu, bu ECM bileşenlerinin ortaya çıkarır.

Hücresel Yanıtlar Mekanik Çizime

Her hücre tipi, maturasyona dayanan tüm doku düzey değişikliklerine yol açıyor. Bu hücresel yanıtların her iki temel damar biyolojisi ve mühendislik için temel damar yedekleri için gerekli olan temel bilgilerdir.

Endothelial Hücresi ve Fonksiyonlar

Endotel hücreleri tüm kan damarlarının ışık yüzeyini çizgiliyor ve kan ve doku arasındaki kritik bariyeri oluştururlar. Mekanik kuvvetlere karşı hassastır, özellikle de hear stresi, ancak aynı zamanda döngüsel olarak endotelyal hücreler geçirgenliksiz, kavimsel protein organizasyonuna maruz kalıyorlar ve köksüz hasarlar ortaya çıkıyorlar.

Bu nedenle, endotel hücre prostacy, geçiş ve gen ifadesi. Çevrimdışı fikre sahip betonarmelerin fizyolojik seviyelerinin korunması ve nitrik oksit (NOS) gibi anti-thrombotic ve anti-inflamatuar faktörlerin ifadesini teşvik etmek, endotelyal olmayan hücreler ve korelasyonelasyonelasyonlar arasındaki sinyalleşmek, doğrudan doğrulayıcı ve düzgün bir şekilde bozulmak gibi, doğrusal olmayan bir şekilde bozulmak için gerekli olan, bu parasal hücreler arasındaki sinyalleşmek.

Smooth Muscle Hücre Farklılaştırma ve Phenotype

Vascular pürüzsüz kas hücreleri (VSMC), geminin duvardaki birincil sözleşme ve sentetik hücreleridir. Birçok hücre tipinden farklı olarak VSMC'ler α-smooth kas hareketinden (α-SMA), ağır zincire kadar (SM-MHC) göre, calponin ve SM'nin aksine, bu tür α-smooth kaslarının (α-SMA) ifadesiyle ilişkili olarak tanımlanır.

Mekanik germe, VSMC phenotype'nın güçlü bir düzenleyicisidir. Fizyolojik döngüsel filamentler ve hareket eden sinerjik sözleşmeleri teşvik eder ve eksternal kas farklılığı ilerlenir.Bu, α-SMA ve SM-MHC'nin ifadesini içeren özel sinyal yolların aktivasyon yoluyla meydana gelir.

Statik kültür koşulları veya non-fiziksel olmayan örüntülerin uygulanması (örneğin, döngüsel olmayan VSMC'ler), sözleşmeli phenotype'ı teşvik etmeye ve bunun yerine sentetik, olgunlaşmamış bir durum geliştirmeyi teşvik eder.Bu, doku mühendisliği için doğrudan etkiler vardır: normal koşullar altında kültüre olan yaklaşımları tipik olarak, organik olmayan VSMC'ler içerir.

Ekstracellular Matrix Yeniden Modelleme

ECM, tekne duvarının yapısal iskelesi, mekanik destek sağlamak ve hücreler arasındaki güçlerle iletişim kurmaktır. İlk olarak kolajen, elastin, proteoglycans ve glycoproteinleri sırasında, vasküler maturasyon sırasında, ECM önemli ölçüde yeniden modellenir: Kollektif içerik artışları, fiber çapındaki brifing olgunları ve elastin formlarından oluşur.

Mekanik germe doğrudan ECM sentez ve organizasyon düzenler. VSMCs ve fibroblasts in the Boat wall response to grow by upregulating the ifade of kolajens (özellikle de tip I ve tip III), elastin, fibronectin ve lysyl oxidase (LOX), geminin çapraz bağlantı kurma yeteneğinden sorumlu enzimi de ECM liflerin uzaysal organizasyonunu teşvik eder. Örneğin, kolajen mekanik olarak, elektrolitler hizaya girer.

Bu nedenle, ECM'nin mekanik özellikleri, hücrelerin nasıl uzatıldığını anlamakta ve bu tür bir uygulanan deformasyon için hücresel sular kullanılarak, uygun matrisler onu azaltırken, hemodinamik ortama karşılaştırıldığında, hücrelere ve ECM’nin ortaya çıkardığı hataların önemi, ECM’nin tekrar tekrar tekrar tekrar modellenmesi ve bu tür bir genetik bozukluklara yol açan bozukluklara yol açan bozukluklara yol açan bir şekilde ortaya çıkmasıdır.

Mechanotransductions of Mechanotransduction

Mekanik dönüşüm biyokimyasal sinyallere - mekanik devretme - bu yol yollarının koordineli bir ağını içerir, transdüserler, etkiler ve geri bildirim döngüleri. Bu moleküler mekanizmalar, hücrelerin güçleri tespit etmesini sağlar, amplifikasyon sinyalleri uygular ve uygun transkript ve post-translational cevapları uygular. Bu yol yollarının ayrıntılı bir anlayış doku mühendisliğinde vasküler maturasyonları geliştirmek ve damar hastalıkları tedavi etmek için geliştirilmiştir.

Integrin-Mediated Signaling

ECM, hücreli ve taşeronlara benzeyen, biyomalzemeler içeren, kontraseptifler, kontraseptifler, kontraseptif proteinler, vinculin, paxillin ve fokal adhesiyonlar için rektörler oluşturur.

İntegrin-cytoskeleton bağlantı statik değildir; bu hücrelerin kuvvete tepki vermede dinamik bir güç katmaktadır - "catch-bond" davranışı olarak bilinen bir süreçtir. Gelişen kuvvet, gen ekspresyonunda uzun vadeli değişiklikler güçlendirir, VSMC'lerde, integrin-medikçe, bu hücrelerin yanıt verme süresini anlamak ve yanıt vermeleri için gerekli olan yanıtları düzeltmeye olanak sağlar.

Çöküldü Ion Kanalları

SAC'ler (SAC) özellikle Ca2+'nın ortaya çıkmasıyla ilgili membran proteinleridir, çünkü endotel hücreleri, SAC-medik Ca2+ girişleri ve VSMC'ler dahil olmak üzere, Ca2+'lar, Ca2+ girişi, çok daha sakin, çünkü çok fazla abartıcı etkiler.In endotel hücrelerim, SAC-medim Ca2+ girişi, SAC-medim ve v.

Bazı SACs, VSMC'lerde ve membranla geçişleri ve diacy'nin belirli bölgelerine bağlı olarak, GÖRÜSÜVEN'nin genetik olarak kapatılması ve yasal mekanizmaların kapatılması gibi geçici potansiyel (TRP) ailesinin üyeleri de tespit edilmiştir.

Intracellular Kinase Cascades: MAPK ve PI3K /Akt

Mekanik, gen ekspresyonuna karşı son derece etkili olan ve ERK1/2'yi genişleten çok sayıda intracellular kinase de, ERK1/2, JNK ve p38 MAPK'ı biyo-FAK sinyaline göre, büyüme faktörüne ve GPCR'lere karşı etkili olan eRK1/2'leri ve ECM üretimleriyle ilişkilendirir.

PI3K /Akt yolu, diğer bir anahtar arabulucudur. s.Çalışanlar ve reseptörler, Akt phosphorylation. Akt, cep hayatta kalmalarını, büyümelerini ve metabolizmalarını teşvik eder ve ayrıca VSMC'deki sözleşmeli proteinlerin transkriptoksiyon faktörünü FoxO.Akt-medik fobik ve homojenleştiricileri de dahil eder.

Bu kinasların aşağı uçları, SRF, myocardin, MRTF-A /B, AP-1 ve NF- ⁇ B, maturasyon proteini-kanıt genlerinin ifadesini düzenler. Bu işlem, SRF-myocardin kompleksi, VSMC'nin bir usta düzenleyicisidir.

Vascular Maturasyon ve Hastalıkta Mekanik

Mekanik travmatik maturasyon ilkeleri yaşam boyunca çalışır, ancak önemi özellikle gelişim sırasında ve hastalık durumlarında mekanik homeostasis'in kesintiye uğradığı açıktır. Bu bağlamlar mekaniği ve damar biyolojisi arasındaki temel ilişki hakkında bilgi sağlar.

Geliştirme Maturation

Embriyoda, fonksiyonel bir kalpten önce damar sistemi formları dövmeye başlar. İlk gemiler küçük yapısal organizasyonla basit endotel tüplerdir. Kalp sözleşmeye ve kan akışlarına başlar, bu en kötü şekilde organize edilir ve gelişmekte olan kalp tarafından üretilen mekanik girdiler, bu nedenle arabadiyak işlevinin azaltıldığı hayvan modellerinde (örneğin, genetik manipülasyon veya farmakolojik engellenme ile), gemiler olgunlaşamaz - ince duvarlarda kalırlar.

Süreç kendini teşvik ediyor. Maturation, tekne duvarı gücünü ve uyumunu artırıyor, bu geri bildirim döngüsü bozuldu - bu tür damarların hemodinamik taleplerle kilitlenmelerini sağlıyor. Örneğin, doğum sırasında kan basıncı yükselir ve sertleşir, uygun duvarı stresi korur.Bu geri bildirim döngüsü kronik olarak düşük basınçta olduğu gibi - bu damarlar doğuştan kalp defekizinde olduğu gibi - damarlar doğuştan kalp yetmezliği ile kilitli kalır - örneğin, doğum sonrası hasara karşı hassastır.

Hipertansiyon ve Atheroscleroz

Yetişkin olarak, mekanik çevre normalde istikrarlıdır, ancak hipertansiyon perturb gibi hastalıklar.Dievli kan basıncı, çevreci duvarı stresi ve uzatmaktadır. Gemiler başlangıçta duvarı normalize strese düşürerek yanıt verir - dışlama denilen bir süreç birçok şekilde, uyarlanabilir bir maturasyon gibi hastalıklar: VSMCs hipertrofi, ECM depolanır ve duvar sertlikleri yükselir. Ancak, hipertansiyonu kalıcı hale getirir.

Atherosclerosis ayrıca mekanik faktörler içerir, ancak ilişki daha karmaşıktır. Hastalık, rahatsız aktı ve değişmiş bir genişleme bölgelerini tercih eder - örneğin, mekanik çevrenin non-uniform olduğu gibi - bu bölgelerde stabilitesini ve risklerini belirlemek ve VSMC'ler, betonarme stratejilerinin yenilenmelerini engelleyen bir sentetik, pro-enflamatuar phnipler benimsemektedir.

Mühendislik Vascular Mekanik Stimulations ile ilgili

Mekanik germe sürücülerinin vasküler maturasyonun doku mühendisliği için dönüştürücü olduğunu kabul edin. Biyoreactors'lar için mekanik olarak prototipler üretip, koroner arterleri veya biyoreaklar için dikmeler yapılması gereken doku olgunluğu, genellikle bu gücü sağlamak için en etkili strateji olarak ortaya çıktı.

Bioreactor Design ve Mekanik Durum

Biyoreactors for vasküler doku mühendisliği, steril koşullar altındayken kesin, geri dönüşümlü mekanik uyarıları sunmak ve hücreye uygulanabilirliği desteklemek için basit tasarımlar, belirli baskı dalgalar için programlanabilir ve gelişmiş sistemlerde daha basit, daha gelişmiş sistemler içerir - örneğin, 120/80 mmHg 1 Hz arter stres (küreden) ve hearklar 8 haftalar ile değişen süreler için programlanabilir.

Sörtücük materyali seçimi kritiktir. Doğal malzemeler decellularize vasküler matrisler, kolajen jeller ve fibrin jelleri yerel benzeri bir ortam sağlar ancak policaprolactone (PCL), poli(glycolic asit) ve poli(lactic-colic asit) (PLGA) gibi biyolojik olarak yüksek çözünürlük ve kontrollü bir şekilde kesintiye yol açabilir.

Tound-Mühendis Grafts için genişletilmiş Protokoller

Tüm genişletilmiş protokolleri eşit derecede etkili değildir. En iyi protokol, 1 Hz. hücre tipi, şüpheli materyale bağlıdır ve istenen doku özelliklerini sistematik olarak genişletir; yüksek büyüklükteki veya non-fiziksel frekansların etkilerini araştırır, VSMC maturasyon için fizyolojik olarak uzatılabilir (5–15% Çevrimsel sular ve ECM organizasyonunu destekler. Aşağı büyüklükteki dışsal olmayan tüketimler veya geçici olmayan frekanslar sürekli olarak aşınmaya neden olabilir.

Bir kritik değişken mekanik uyarıların başlatılmasının zamanıdır.Eğer elektrik akımı hemen sonra hücre çekirdeğinin bozulması ve zayıf sonuçlara yol açabilir. statik kültür dönemi (tipik olarak 1-7 gün), mekanik yüklere yayılmaya ve ECM üretmeye başlar.Bu "matürleme aşaması" aynaları sürekli yükleme veya yükleme işlemine kıyasla, erken doku montajının nispeten statik koşullar altında gerçekleştiği doğal gelişim sırasına göre ve daha sonra maturasyonlar mekanik yüklere yol açar.

Preclinical Modellerde Zorluklar ve Fırsatlar

Etkileyici ilerlemeye rağmen, zorluklar kalır. doku-mühendislikli greftler genellikle yerel tekne mekanik özellikleri kısa sürer, özellikle uyum ve elastik geri tepme açısından.Birçok greftler ek olarak, ev sahibi tekne ve greft başarısızlıkla uyumsuzluğa yol açabilir.

Bu zorlukların ele alınması için çaba sarf etmek, daha yüksek frekanslı veya değişken-amplasyonel hücreleri kullanarak daha hızlı olgunlaşma protokolleri geliştirmek ve diğer biyokimyasal cuesleri mekanik uyarılarla sinerjik etmek ve daha olgun dokular üretmek için söz verir. Bahçedeki hayvanlarda yapılan deneylerde - endotel olmayan hücreler, VSMC'ler ve fibroblastlar daha doğru şekilde tekrarlayıcı güvenlik deneylerini ortaya çıkarabilirler.

Future Yol ve Klinik Çeviri

Mekanik olarak uyarlanmış damar doku maturasyon alanı hızla ilerliyor. Araştırmacılar moleküler mekanizmaların ve mühendislik yaklaşımlarının anlayışını derinleştiriyorlar, çeşitli umut verici yönler vasküler hastalığın tedavisini dönüştürebilecekler.

Kişiselleştirilmiş Mekanik Stimulation

Her hasta eşsiz hemodinamik, damar anatomisi ve hastalık durumları vardır.Bir greftin implante edilmiş bir biyoreaklı görüntüleme protokolleri kullanarak hastanın kendi fizyolojisini eşleştirebilecek özelleştirilmiş bir patolojiye sahip olabilir.4D akış MRG) ve hesaplamalı akışkan dinamikleri, bir greftin implante edilmesi gereken mekanik güçleri hesaplamak mümkündür.Bu bilgi, hastayla ilgili olarak, hastayla ilgili olarak yapılan hassas bir şekilde yapılan spesifikasyona uygun olarak, bu tür kişiselleştirilmiş bir şekilde uygulanabilir.

Mekanik ve Biyokimyasal Cues

Mekanik uyarım izolasyonda hareket etmiyor. Örneğin, büyüme faktörü α (TGF-fek büyüme faktörü (PDGF) ve homeostasis ile konserde mekanik olarak, mamüllerin hızlandırılması ve geliştirilmesi için mekanik olarak nasıl bir araya getirileceğini araştırıyor. Örneğin, büyüme faktörü α (TGF-fek büyüme faktörü) veya plakalı-derived büyüme faktörü (PDGF) gibi küçük moleküllü büyüme faktörü (PDGF) RhoA’nın eşiği ile konserinde ECM üretimi ve VSMC farklılaştırması için gerekli olan diğer tüm faktörleri de etkileyebilir.

Zorluk en uygun kombinasyonlar ve zamanlamayı tanımlamaktır. Çok fazla bir büyüme faktörü patolojik yanıtlar sürebilir (örneğin, fibroz veya hiperplazi), çok az etkisiz olabilir. Mekanik ve biyokimyasal sinyaller arasındaki etkileşim, doğrusal olmayan ve klinik uygulamalar için uygun değildir.

Diğer Vascular Beds ve Türlerini genişletin

Araştırmanın çoğu, neointimal hiperplasia nedeniyle, mekanik uyarılar diğer damar bağlamları ile ilgilidir.Venous grets, ki bu da koroner arterlerinde yaygın olarak kullanılan mekanik kuvvetler, doku mühendisliği için başka bir hedef olarak ortaya çıkmaktadır. - Mikrovasküler uygulamalar ve organoidler için gerekli olan bu tür hücreler için gerekli olan diğer damarlar, bu tür bir uygulamadaki mekanik ilkelerin uygulanması ve çeşitli matrisler yoluyla desteklenebilir.

Türe özgü farklılıkların soru özellikle preklinik test için önemlidir. Porcine ve ovine modelleri yaygın olarak kullanılır çünkü kardiyovasküler fizyoloji ve büyüklüğü insanlara benzerdir, ancak tekne duvarı yapısında önemli farklılıklar vardır, hücresel cevaplar ve mekanik özellikler.Bu farklılıkları ve çalışma tasarımından haberdar olmak, başarılı bir çeviri için muhasebe.İnsan hücreleri ve dokular hastaya özgü mikroskop çalışmaları için altın standart kalır ve insan içileştirici üretime en sonunda bağlı olarak uyarlanabilir.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Mekanik germe, damar doku maturasyonunda ikincil bir etki değildir - bu güçlerin biyolojik yanıtlara en erken aşamalarından itibaren yetişkin tekne homeostasis, fiziksel mekanik kablolamaların fiziksel güçleri, kan basıncı ve kan basıncının yapısı, kompozisyonu ve işlevlerinin şekillendirilmesidir. ECM, ve sözleşmeli kas mekanizmalarının biyolojik yanıtlara dönüştürülmesi, bu tür tekniklere daha iyi bir şekilde tercüme edilir ve bu bilgi mühendislik damar dokularına yönelik olarak tercüme edilir. Bioreactor tabanlı mekanik olarak, biyoküler dokular için daha iyi bir şekilde tasarlanmıştır.

Daha derin teknik ayrıntılar arayanlar için, temelsel mekaniksel teoloji incelenir:0)Humphrey et al. (Annual Review of Biomedical Engineering))[Dönetici uygulamaları yaygın olarak incelenirken, doku mühendisliği uygulamaları incelenirken, 2Li et al. (Biomates)).