Kronik karaciğer hastalıkları dünya çapında milyonlarca insanı etkiler ve bir hasta, karaciğer yetmezliğini sonlandırmak için ilerlemeler olduğunda, tek kesin tedavi organ naklidir. Ancak bağışçı karaciğerleri için talep her yıl bekleme listelerinde ölen binlerce hastayı tekrarlamakta, araştırmacılar bu teknolojiyi geride bırakmaları için gerekli olan kan damarlarını yenidenjenere döndürmeye ve biyoprintinge çevirirler, en umut verici ilerlemeler arasında, vaskülerleştirilmiş karaciğer naklini sağlar.

Vascularized Liver Tounds için Eleştirel ihtiyaç

Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, karaciğer hastalıkları her yıl akut veya kronik bir hastalık, ve her zamanatocellular karsinomu, küresel olarak ölümlerin en iyi nedenleri arasındadır.Dünya Sağlık Örgütüne göre, karaciğer hastalıkları her yıl iki milyondan fazla ölüm olur ve birçok kişi bir karaciğer nakli için hayatta kalamaz.

Canlı bağışçılardan gelen kontratüre karaciğer nakli yardımcı olabilir, ancak implantasyondan sonra hayatta kalmak için gerekli olan karaciğer dokusunu taşır ve hastanın dolaşıma ve bu damarlama olmadan, dokunun özü olmadan, tam olarak gerekli olan damarlamalara bağlanmak için gerekli olan damarlar için yapılır.Bu, biyoprinting bir ağ sunar - hastanın dolaşıma bağlanmak ve tam olarak gerekli olan oksijen ve besinleri sağlayarak dokuya dahil etmek için gerekli olan damarlar.

Liver Lobules'in Biyoprintingini Anlamak

Biyoprinting, canlı hücrelerin, büyüme faktörlerinin ve biyomalzemelerin yerli doku mimarisini yeniden yaratması için kesin üç boyutlu desenlerin eklenmesini sağlayan bir katkıdır.En son hedef, tipik olarak iki milimetreye kadar ölçebilecek bir tekniktir - her zamanatositlerin, safra kanalitif ağı ve kan damarlarının sinüsoidal ağı gibi.

Bir Liver Lobule Biyolojik Mimari

Zorlukları takdir etmek için, doğal karaciğer mikroyapıyı düşünün. Tek bir lob, merkezi ve çevresinin her zamankinden ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrı ayrıklıklarla yapılır.Bu kutuplu düzenleme sinüsler arasında - her zamankökül benzeri kanallarda birkaç hücre uzunluğuna uygun olarak yapılır - bu da üç boyutlu basınç yoğunluğuna karşı kan verir.

Bioprinted Liver Lobules

Bir damarlı lobu kullanarak, hücre türlerini, biyomalzemelerini ve baskı yöntemlerini dikkatli bir şekilde seçin. Temel bina blokları aşağıdakileri içerir:

  • [FONT:0] Hepatosits:[Döneticiler:[Döneticiler: [Döntgenler: 1) Ana parenchymal hücreleri karaciğer, detoxification, protein sentezi ve sirkülasyon dahil olmak üzere metabolik fonksiyonlardan sorumlu, birincil insan her zamantoz standarttır, ancak kültürde genişlemek zordur; indüklenen pluripotent kök hücre (iPSC)-derived heratositler umut verici bir alternatiftir.
  • [FONT:0)Endothelial hücreler: [Dönetici:[Dönetici: 0) Hücreler, kan damarlarının iç çizgisine uygun olarak, sinüsoidler için, karaciğer sinüsoidal endotel hücreleri (LSECs) idealdir, çünkü moleküllerin seçici geçişine izin veren en yüksek oranda kapiller oluştururlar.
  • [FONT=0)Extracellular matrisi (ECM) biyoink: ), doğal karaciğer ECM'yi taklit eden ve biyokimyasal cuesler sırasında hücresel destek ve biyoinks, kolajen ve degradabilitesini sağlayan bir hidrojektif asit.
  • [FONT:0)Depres hücreler:[Dönetici) Heratik stellate hücreleri ve Kupffer hücreleri karaciğer mikroenvironment ve bağışıklık fonksiyonlarını daha iyi taklit etmek için dahil edilebilir, ancak birçok mevcut yapı her türlü hasara odaklanır.
  • [[Düzücü kanallar: [Döneticiler: [Döneticiler:0)Vascular kanal: [Döneticiler için: [Döneticiler için:0]Dönemli kanallarda ve daha sonra, bir elektrik veya dissetiğin arkası, bir patentli tekne ağı oluşturmak için sonlu hücrelerden ayrılan bir boş bir boşluktan sonra kaldırılabilir.

Baskı Teknikleri: Işık Temel Yöntemlere Ödençten

Çeşitli biyoprinting stratejileri karaciğer loblarını kumaş için kullanılır:

  • [[Düzücükler:0)Dörtül biyografi:[Dönetici:0)Dörtücük veya mekanik bir sistem kontrol edilen bir modelde bir nozlu ile hücreli hidrojeziği itebilir, ancak oar stresine maruz kalabilir.
  • [FONT=0)Drop-on-demand (inkjet) biyograf: [DFLT:1) Biyoink için küçük damlacıklar için termal veya pastazoelektrikli pulları kullanın. yüksek çözünürlük sunar ancak daha düşük hücreli ekstremiteler sunar ve daha ince bir hücre tabakası için uygundur.
  • [DLP ve SLA): [DLPT:1) Dijital ışık işleme (DLP) ve stereolithografi (SLA) biyoink tabakasının tabakasına fotopolimerize edilmesi için ışık kullanmaya odaklanır. Bu teknikler olağanüstü bir karar verir ( mikrometrelere kadar) ve özellikle de yüksek çözünürlükte yüksek çözünürlükte yüksek çözünürlükte.
  • [FONT:0)Co aksiyel Cut:[Dönetici:[Dönetici: 0) Aynı anda bir anahtar ve kabuk yazdıran bir çift-nozzle sistemi, bir hücre-dan hidroelektrik kabuğu içinde gömülü bir kanal oluşturmak için çok iyi bir yaklaşımdır.

Bu teknikleri birleştirmek - örneğin, DLP kullanarak, Doğa İncelemelerinde Sürekli olarak daha büyük merkezi ven oluşturmak için her türlü plakaları ve İntevazı olarak organize edilen bir lob inşa etmek için, DLP kullanarak, Doğa İncelemelerinde Örnekler .

Vascularizasyon Challenge

Vascularizasyon, kökünü oluşturan en büyük engeldir. perfusable kan tedariki olmadan, bu mimariden daha kalın bir dokuya sahip olabilir, ancak ana akımlarla genetik olarak bilinen bir kan dolaşımına implante edilir.

Vascular Networks'ı Bina için Stratejiler

Araştırmacılar, damarlı loblar oluşturmak için birkaç yaklaşım geliştirdiler:

  • [FONT:0]Sacrificial cazip:[Dönetici: 0,8|Dönetici veya su geçirmez bir balmumu gibi) istenen tekne geometrisinde basılır ve sonra kaldırılır, boş bir tüpten ayrılır. kanallar daha sonra endotel hücreleri ile tohumlanır.
  • [FONT:0]Vascular yatak dahil olmak üzere:[Dönetici:[Dönetici:0) Mevcut tekne yapısı yeniden dondurulabilir, ancak doğal damarlarlı bir organ iskelesi gibi bazı tasarım esnekliğini feda eder.
  • [FONT:0]In situ vaskülarizasyon:[Dönetici] Yapın implante edilir ve yeni gemilerin dokuya yayılması için ev sahibinin anjiojenik cevabına güvenebilir.
  • [FONT:0]Co- aksiyel baskı:[Dönemli:[Dönemli: 0,3|Dönersiz bir temelin (bir gemi haline gelmek) ve hücre dışı dış kabuk için hızla popülerlik kazanıyor.

A.D.D.D.D.D.D.D.D[D) tarafından yayınlanan bir dönüm noktası, bir hafta içinde ev sahibi dolaşıma bağlı olan ve her türlü hasara sahip olan bir patent damar ağı içeren bir tasarım çalışması.

Vascularizasyon Ötesinde Biyoprinting Challenges Beyond Vascularization

Kardiyoloji en belirgin engel olsa da, diğer bazı engeller biyoprinted karaciğer lobülleri hastalarda kullanılabilir.

Hücre Kaynağı ve Genişleme

İlk insan her zamantasitleri tercih edilen hücre tipidir, çünkü tamamen farklılaştırılır ve tüm yerli işlevlerine sahiptir. Ancak, kültürde iyi yaşam tarzı değildir ve genellikle tam olgunluk ve istikrarla üretilen hücrelerden hasat edilirler - sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık fetal P450 aktiviteyi azaltmışlardır. Araştırmacılar, sınırsız bir kaynak sunar ve immünopatlanabilirlik süresine doğru baskı işlemine karşı baskı yapmamış hücreler için presiyonel olarak üretilirler.

Bioink Formulation

İdeal biyoink baskı sırasında yüksek hücreli viability desteklemeli, karmaşık lobu tutmalı ve hücrelerin matrixi yeniden modellendirmesine izin vermek için doğru oranda küçülmelidir. Ayrıca doğru mekanik özelliklere sahip olmalıdır - çok sert ve hücreler de fonksiyonu kaybeder, çok yumuşak ve yapılar çökertme. Formastic mod around 1-10 kPa) özellikle doğal polimerlere dayanan bir sinyal.

Immune Rejeksiyon

Hastaya bağlı iPSC'ler ile bile, hücrelerin mükemmel bir şekilde eşleştirilmediği veya biyomalzemenin kendi kendine yabancı bir vücut yanıtı kışkırtması durumunda immünoterapistlerin tüm organ nakline benzer şekilde kullanılmasını gerektirir.Bir avenue bağışıklık toleransını veya mühendisi hücrelerine (örneğin bağışıklık sistemini ifade etmek) teşvik etmektir (örneğin bağışıklık kontrol kontrol kontrol kontrol noktaları ifade ederek).

Scalability and Manufacturing Reproducality

Tek bir karaciğer, 500.000 ve 1.000.000 loblar arasında bulunur. Bir nakil için, bir tane yüzlerce lob içeren bir doku segmentine ihtiyaç duyacaktır - iyi bir üretim uygulaması (GMP)-kopliant oluşturmak için yeterli değildir, hücreli viability korumak için hızlı bir şekilde inşa etmek için. Yeni multi-nozzle ve paralel baskı sistemleri geliştirilecektir, ancak alan hala erken olmalıdır.

Son gelişmeler ve Gelişen Sınırlar

Zorluklara rağmen, karaciğer biyografideki ilerleme hızı hızlanıyor. Son birkaç ilerleme özellikle dikkat çekicidir.

Biyoreactors'da Mikrofluidic Perfüzyon

Biyograflı bir lob oluşturulduktan sonra, Harvard'ın Wysputs Enstitüsü'ndeki araştırmacılar, implantasyon öncesi bir biyografen merkezi ve sinusoid içeren bir biyoprodüktör içeren kontrollü bir ortamda muhafaza edilmelidirler; 30 gün boyunca sürekli olarak albüm ve urea üretimine devam eden çipler.

iPSC-Derived Organoids ile biyoprinting

Organoidler - her iki dünyanın en iyi hücre kümelerini içeren kendi kendine özgü 3D hücre kümeleri - biyoköpekli skaffolds içinde "Yapılmış bloklar" olarak kullanılabilir. Örneğin, implantasyondan sonra karaciğer organoidleri ve biyotipik hücreler her iki dünyanın en iyilerini sunabilir: Organoidler ile kombine edildiğinde, kesin bir şekilde baskı yoluyla yapılan kendiliğinden-aslış yapıtılabilir.

Fitinical Modeller ve In VivoDY and Preclinical Models

Bugüne kadar, çoğu biyoküresel karaciğer dokusu küçük hayvan modellerinde test edilmiştir (mice ve sıçanlar). Çeşitli gruplar implante edilmiş yapıların insan iPSC-derived her türlüs ve endotel hücreleri gibi, kısmen akut bir karaciğer yetmezliğinde yayınlanan bir fare modeliyle entegre edilebilir, 7 gün boyunca büyük hayvan modellerine kadar (pis) uzatılabilir karaciğeri test eden bir biyoküresel hücrelere dahil edilmiş ve endotel hücreleri ve endotel hücreleri, akut bir karaciğer fonksiyonunda, 7 gün boyunca hayatta kalmak için 7 gün boyunca tamamen kurtarılabilir.

Klinik Tercüme ve Düzenleme

Bir biyoprinted karaciğer lobu ürünü klinike getirmek, karmaşık bir düzenleyici manzarayı sabote etmek isteyecektir. Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA, bir kombinasyon ürünü olarak (tavice + biologic), bir araştırma Yeni İlaç (IND) uygulama veya bir Device Exemption gerektiren bir ürün olarak büyük ölçüde, bir tümörejeneritenin yokluğu ve tutarlı üretim karmaşık bir şekilde gerekli olacaktır.

Daha yakın süreli bir uygulama, genetik karaciğer hastalıklarının modellenmesi veya ilaç spheroidleri kullanılarak daha basitleştirilmiş loblar (Döntgenme 1) olarak adlandırılır. Bu "liver-on-a-çi" cihazlar, genetik karaciğer hastalıklarının geliştirilmesine veya test etmek için hastaya özel hücreler içerebilir.

Future Outlook

Biyotipize karaciğer loblarının biyoköpekleştirilmesi iki paralel parça boyunca ilerliyor: Bir nakil ve in vitro modellemeyi hedeflemekte ve nakil hedefi yeni biyoink formülasyonlarının yakınlaştırılması, yüksek çözünürlükte çok-malzeme baskıları, yüksek çözünürlükte hücre farklılığı, bu alandaki yüzeysel zekanın azaltılması, parametrelerin tekrarlanmasını ve doku maturasyonunu öngörmek için ilerleme süresine yol açıyor.

Future lobüller sadece her zamanosit ve endotel hücreleri değil, aynı zamanda tam bir biliaryal drenaj sistemi oluşturmak için ve bağışıklık hücreleri daha fizyolojik bir ortam oluşturmak için dahil edebilir. nihai hedef - bir anda yaşamı sürdürebilen karaciğeri loblar - her bir artış daha da yakınlaştırır.

Bağışlama organlarına bağımlılığı azaltma ve bir nakil için umut veren milyonlarca kişi güçlü bir motivasyondur. Sürekli yatırım ve disiplin işbirliği ile, biyoprinted karaciğer lobule bir gün son karaciğer hastalığına karşı savaşta rutin bir araç olabilir.