Yapısal Variants'in Gen Expression ve Phenotypic Traits

Yapısal varyantlar (SVs) DNA segmentlerini içeren önemli bir genomik değişiklikler sınıfını temsil eder ve genellikle gen ekspresyonu ve filizleyici özellikleri üzerindeki SV'lerin etkisi, insan hastalığının genetik temelinin çözülmesi, evrimsel adaptasyon ve normal varyasyonların belirlenmesi için önemlidir.

Yapısal Variants'in türleri ve Mechanismleri

Yapısal varyantlar, arka düzenlemenin doğası ve yönelimi tarafından sınıflandırılmaktadır. Geleneksel kategoriler yararlı olsa da, modern genomikler, birden fazla nokta içeren karmaşık yeniden ayarlamalar için basit SVs'den sürekliliği kabul eder.

Deletions

Deletions, ~50 bp'den birkaç megabase'ye kadar değişen bir DNA segmentinin kaybını içerir.Bir deletion, genellikle işlevsel olmayan veya destekleyici bölgeleri etkilerken, gen ifadesini doğrudan bozmaksızın değiştirmenin nedenidir.Hemizygous deletions tüm hapsolucuları veya tek başına başarısız olan her türlü hapşırtıcısı veya normal kopyaları da sık sık sık sık sık sık sık etkiler.

Duplications

Duplications, bir genomik segmentin ekstra kopyalarını oluşturur. Tandem duplikasyonları, orijinale bitişik, interchromosomal duplikasyonlar başka bir yerde kopyaları taşınırken, birincil etki, yüksek seslenilen diyetler ile bağlantılı hale gelir. iyi bilinen bir örnek, yeni gen füzyonları veya düzenleyici manzaraları kopyalarla bozabilir.[Dönemli 1/tr|Dönetici).

Inverss

İnverss, DNA segmentinin yönünü tersine çevirir. Breakpoints genellikle sıraları kesir, ancak önemli fonksiyonel etki, düzenleyici elementlerden bir gen ayırıp farklı bir teşvik sendromlarının kontrolü altında getirir).Inverss ayrıca rekombinasyonu bastırabilir, bağımsız olarak evrimleşen "genomic adaları" yaratır. Klasik bir örnek 8p23.1).

Translokasyonlar

Translokasyonlar, non-homologous kromozomlar arasındaki DNA segmentlerinin değişimini içerir. Dengeli translokasyonlar (gömülsüz translokasyonlar veya kazanımlar) genellikle genlerini kırar veya füzyon genleri oluştururlar, örneğin, ISIT1).

Kompleks Yapısal Variants

Uzun süreli sequencingteki ilerlemeler, kromozomlar arasındaki çeşitli uçları ve geri dönüşümlü olayları içeren karmaşık SV'leri ortaya çıkardılar. Bunlar özellikle de kromozom bozukluklarında yaygın olarak bilinir (kırık yerel parçalama ve reassembly), kromozomlar arasındaki farklar) ve tandem romatizm fikreleri içerir.

Gen Expression üzerindeki Etkisi

Yapısal varyantlar, gen ekspresyonuna çeşitli farklı mekanizmalar yoluyla etkilenebilir veya nitel değişiklikler üretmek için genellikle kombinasyon halinde hareket eder. etkiler uzun menzilli etkileşimler yoluyla genlerin yakınında konumlanabilir veya etkileyebilir.

Gen Disruption ve Fusion

Bir gen içinde bir mola noktası topraklar, ortaya çıkan arka düzenleme kodlama sırasını atabilir, iki farklı genleri silir veya bu olaylar genellikleFLT gibi tüm işlevleri veya neomorfik füzyon proteinleri.[örneğin, 3DD[FLT]

Düzenleme Elemanlarının Alternatifleri

SVs, tekrarlanabilir veya yeniden konumlandırma daha iyileştirici, sessiz, teşvik edici ve yeni bir düzenleyici öğenin kontrolü altında bir gen getirebilir:0campomelic displasia)

Dosage Effects and Imbalances

Kopyalama sayısı (kesinlik ve füzyonlar) doğrudan hücre başına işlevsel kopya sayısını değiştirebilir.T:0)Hızıklık için% 50 azalma (haploinency) veya% 50 artış (küresellik) hastalıka neden olabilir.İnsan genomu, birçok haploin yeterli gen içerir, örneğin, dozda makul olmayan kopyalar.

Pozisyon Etkileri ve Chromatin Mimari

Genomlar DNA'nın uzaysal konumlarını normal olarak değiştirebilirler. Büyük deleksiyonlar veya inversiyonlar, CTCF'yi etkileyen siteler veya diğer insülatör elementleri daha da yanlış bir şekilde ihlal ettiklerinde, bazı SV'lerin neden doğrudan kesintiye uğramadığı konusunda genetik olarak etkileşime girebileceğini açıklayabilirler.

Phenotypic İnsan Sağlığı ve Hastalıklarında Eşitlikler

Fienotypic özellikleri üzerindeki yapısal varyantların etkisi, sert gelişimsel bozukluklara ince nicelsel varyasyondan kaynaklanmaktadır. kompleks hastalıklardaki rolleri ve adaptif özellikler giderek daha iyi belgelenmiştir.

Nöro gelişim ve Psikiyatrik Bozukluklar

Kopyalama sayısı (CNVs) otizm spektrum bozukluğu (ASD), şizofreni ve entelektüel sakatlıklar için bilinen en güçlü genetik risk faktörleri arasındadır. 16p11.2, 22q11.2 ve 1q21.1, bu tür genlerin doz duyarlılığını da vurgular.

Kanser Genomları

Somatik yapısal varyantlar kanser genomlarını anlıyor. Translokasyonlar akut promyelocytic leukemi gibi füzyonlar (yüksek seviyeli duplikasyonlar) inkojenlerPM[D)[Döneticileri[Döneticileri ve promatifler (Döneticileri) olarak, optik komplikeli optikler gibi, (Döneticileri) tarafından yapılan genetik olarak, speratifler (Döneticileri) olarak, spektif olarak, spektifler (Döneticileri)

Hematolojik Bozukluklar

Mikro-globin gen kümesindeki bazı kalıtsal kan bozuklukları, alfa-globin gen kümesindeki engeller, faktör VIII kodlama dizisinin kesintisine neden olur. Beta-globin özellikleri, eritropozisyonları ile ilişkili genlerin değişen kuralları ile bağlantılıdır.

Adaptasyon ve Nüfus-Level Variation

Tüm yapısal varyantlar silinmez. Bazıları yararlı etkiler için seçildi.Ücretsiz nüfusların ortalama 6-7:0)AMY1) Daha önce bahsedilen gen en çarpıcı örneklerden biri: yüksek ücretli gen etkiler, örneğin Japon ve Avrupalı tarımcılar, SV'lerin bulaşıcı hastalığının nasıl etkileyebileceğini vurgular.

Yapısal Variants'i tespit etmek ve Karakterize etmek için teknolojiler

Yapısal varyantların çalışma, sequencing ve dizi teknolojiler tarafından devrime uğramıştır. Her yöntem, hassaslık, çözünürlükte güçlü ve kısıtlamalara sahiptir ve SVs türleri tespit edilmiştir.

Kromozom Mikroarray (CMA)

CMA, dizi karşılaştırmalı genomik hibritleşme ve SNP dizileri dahil olmak üzere, CNV'leri tekrar tanımlamak için ilk satırlı bir teşhis aracı olarak kalır -10-50 kb. Bu, nöro gelişimsel bozukluklarda% 10-20'lik bir tanısal veri tabanıdır.

Kısa okuma Tüm Genome Sequencing (WGS)

Kısa süreli WGS -30X kapsamı, SV'leri çiftleştirilmiş proje kullanarak algılamayı, bölünmüş-okumayı ve analizlerini okuyabilmeyi başarabilir. Ancak, SVs ile tekrarlanan bölgelerde, karmaşık yeniden ayarlamalar ve tipik uzunluk nedeniyle (~150 bp) Bu sınırlamalara rağmen, 1000 Genom Projesi gibi büyük ölçekli projeler binlerce SV'yi katalogladı ve yaygınlaştırmaya ve nüfus yapısını ortaya çıkardı.

Uzun zamandır oku Sequencing

PacBio SMRT ve Oxford Nanopore gibi teknolojiler, uzun süreli sequencing kullanarak 10-100 kb veya daha fazla okumayı sağlar.[0]Huntington hastalığı) ve diğer genişleme bozukluklarını tanımlamak için ideal hale getirebilir ve insan genomunda tekrarlanan yeni SVs'leri tekrarlar.

Optik Haritalama ve Diğer Yöntemler

Optik haritalama, tek DNA moleküllerinin yüksek çözünürlüklü kısıtlama haritalarını üretir, büyük SVs ve geniş çaplı veri seviyesindeki yeniden ayarlamaları sağlar. Özellikle mikropartiküllere görünmez olan dengeli translokasyonlar ve inversiyonlar tespit etmek için faydalıdır. Gelişen teknikler, bağlantılı-okuma ve Hi-C, kısa süreli veriler veya chromatin konforlarından uzun süreli bilgi sağlayarak SV tespitini daha da geliştirmektir.

Evrimsel Yapısal Variants

Yapısal varyantlar sadece hastalık kaynaklı değildir; aynı zamanda evrimsel inovasyonu da üretirler. Yeni gen kopyaları, arka düzenleme düzenleyici manzaraları yaratarak ve yeni genetik materyali yaratarak SVs, doğal seçilimin hangi eylemlerin yapıldığına dair önemli bir genetik varyasyon kaynağıdır.

Gen Duplication ve Neo işlevleri

Gen duplikasyonu yeni işlevlerin ortaya çıkması için birincil bir mekanizmadır. Duplicated genler, orijinal kopya soyad fonksiyonunu korurken yeni roller elde edebilir. [FONTD:0])[FLT[D][3][/FONT=3) genin ailesi, SV'ler aracılığıyla genişletilebilir, primatlarda segmental duplikasyonlar beyin-expanded genlere katkıda bulundular.[4]

Nüfus Yapısı ve Adaptasyon

Yapısal varyantlar genellikle güçlü nüfus farklılığını gösterir, örneğin, in Arctic popülasyonları, incelaliteleri gösterir.[FONTD6 Gen, birçok ilacın, frekansların ve uyuşturucu etkinliğinin azalmasıyla, genetik popülasyonların kopyalanması ve etkisi altında değişkenliği, 17q21'de (FLT:3) gibi, büyük olasılıkla yüksek yağlı deniz diyetlerine adaptasyon gibi, yüksek-siyonlara bir adaptasyon olarak, ko-adaptal gen komplekslerini koruyabilir.

SV Formasyonunun Mekanikleri

Yapısal varyantlar homologal rekombinasyon dahil olmak üzere çeşitli mutasyon mekanizmaları ile ortaya çıkıyor (projeksiyonel çoğaltmalar ve düşük kopya tekrarlamalar NAHR-medik SVs için yer alıyor).

Klinik ve Çeviri

Yapısal varyantların doğrudan klinik yararları vardır. SV analizinin hassas tıptakileştirilmesi, tanı ve tedavi stratejilerini geliştirmektir. Örneğin, oncology, detect ofTELFLT:0)NTRK), gen füzyonları, tümör tipinde rutin hale gelir.

Challenges nadir SVs'in klinik önemini yorumlayarak kalıyor, özellikle de hücresel modellerdeki SV'lerin CRISPR mühendisliği dahil olmak üzere, genetik olarak Variants (DGV) ve gnomAD SV, yolgen olaylardan yararlanabilmelerine yardımcı oluyor.

Future Yol Tarifi

Alan, insan yapısal varyantların tam bir kataloguna ve fonksiyonel etkisinin doğru ilerliyor. Anahtar öncelikler şunları içerir: (i) SV'leri lineer koordinatlardan ziyade alternatif locit referanslar olarak temsil eden çeşitli soysal popülasyonları ele geçirmek; (ii) ve SV efektlerini transistör, epigenomic ve proteomic verileri ile entegre etmek için hesaplama yöntemleri geliştirmek; (iii) hipnoterapistleri lineer olarak temsil eden pangenome referansları; (iv) ve tedavi stratejileri tasarlamak ve tedavi stratejileri geliştirmek.

Birçok nonkoding SVs'in gen ekspresyonu uzun süreli düzenleme ile etkileyebileceği keşif, yeni hastalık mekanizmalarının tanımlanmasını sağlayacaktır. Ayrıca, SVs'in bu kadarmatik mozaikizm ve yaşlanma-konomik pıhtılaşmalı hematopoiesis, kanser riski ve yaşla ilgili hastalıklar için önemli sonuçlarla ortaya çıkıyor. sonuçta, yeni bir anlayışa yeni bilgiler ortaya koymak için derin ve işlevsel bir anlayış.

[0] Kaynak ve daha fazla okuma [Dönem:0)